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Mammakarzinom: Mehr Gewissheit für die Therapie

Dtsch Arztebl 2019; 116(29-30): A-1373 / B-1135 / C-1119

Eckert, Nadine

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Brustkrebs ist mit etwa 70 000 neu diagnostizierten Fällen pro Jahr die häufigste Krebserkrankung in Deutschland. Nach der operativen Behandlung folgt häufig eine adjuvante Chemotherapie – die oft nicht erforderlich wäre. Die Expressionsanalyse spezifischer Gensignaturen könnte vielen Frauen die nebenwirkungsreiche Therapie ersparen.

Foto: Connect world/stock.adobe.com
Foto: Connect world/stock.adobe.com

Rechtzeitig entdeckt können Mammakarzinome operativ vollständig entfernt werden. Dennoch besteht immer die Gefahr, dass einige verstreute Krebszellen dem Skalpell des Chirurgen entgehen. Den Patientinnen wird deshalb in vielen Fällen eine adjuvante Chemotherapie empfohlen, die die Rezidivrate und die Mortalität reduzieren kann (1). „Ob eine adjuvante Chemotherapie sinnvoll ist, wurde bisher an der klinischen Prognose festgemacht“, erklärt Prof. Dr. med. Ulrike Nitz, Chefärztin des Brustzentrums am Evangelischen Krankenhaus Bethesda in Mönchengladbach im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt.

Entscheidend waren klinisch-pathologische Faktoren wie das Alter der Patientin, der Menopausestatus, die Tumorgröße, der Lymphknotenstatus, die Gewebehistologie, die Wachstumskennzahl Ki-67 und der Hormonrezeptor- sowie der HER2Status. „Bei hohem Rezidivrisiko wurde eine Chemotherapie durchgeführt, bei niedrigem nicht“, so Nitz.

Schwierige Entscheidung

Oft ist die Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie auf Basis dieser etablierten Faktoren allerdings schwierig. „Meist wird dann auf Nummer sicher gegangen und eine Chemotherapie durchgeführt“, berichtet Nitz. Doch Studien zeigen, dass nur eine Minderheit der Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium tatsächlich von einer Chemotherapie profitiert. Bei einem erheblichen Teil von ihnen ist davon auszugehen, dass auch ohne eine solche Therapie kein Rezidiv auftreten würde (24).

„Die klassischen Kriterien erlauben zwar eine Prognose des Rezidivrisikos, haben aber keine prädiktive Aussagekraft über den Nutzen einer Chemotherapie“, betont Nitz und warnt, dass es in der Folge zu Über-, aber auch Unterbehandlung kommen kann (1, 2).

Um die Risikoprognose zu verbessern, aber auch um die Patientinnen zu identifizieren, die wahrscheinlich von einer Chemotherapie profitieren werden, wurden Genexpressionstests entwickelt. Sie untersuchen die Aktivität einer brustkrebsrelevanten Gensignatur aus einer Gewebeprobe des Tumors und liefern auf Basis eines speziellen Algorithmus Informationen darüber, wie es um das Rezidivrisiko der Patientin bestellt ist.

Die Tests sollen die komplexe Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie unterstützen, wenn die klinisch-pathologischen Kriterien nicht eindeutig sind. Anwendung finden in Deutschland derzeit vier solcher Tests:

  • OncotypeDX (Genomic Health)
  • MammaPrint (Agendia)
  • EndoPredict (Myriad)
  • Prosigna (NanoString)

Sie alle werden bislang ausschließlich im Rahmen der ambulanten Spezialversorgung (ASV) sowie von Selektivverträgen erstattet. Nur der Genexpressionstest OncotypeDX ist mit Entscheidung des G-BA vom 20. Juni 2019 künftig eine Regelleistung der gesetzlichen Krankenkassen (siehe vorheriger Artikel). Ob und wann auch die anderen Tests in den Leistungskatalog aufgenommen werden, wird noch beraten (5). „All diese Tests erlauben eine gute prognostische Aussage zum Rezidivrisiko“, erklärt Nitz. „Aber nur für den OncotypeDX wurde in einer großen prospektiven Studie über 10 Jahre untersucht, was passiert, wenn man den Test zur Prädiktion einsetzt, um die Indikation für eine Chemotherapie zu stellen.“

TAILORx – ein Gedankenexperiment
TAILORx – ein Gedankenexperiment
Grafik
TAILORx – ein Gedankenexperiment

Prognose versus Prädiktion

Insgesamt 10 273 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs ohne Lymphknotenbeteiligung wurden in der Phase-III-Studie TAILORx basierend auf den Ergebnissen des Genexpressionstests behandelt, für 9 719 von ihnen lagen Nachbeobachtungsdaten über 9 Jahre vor (6). Bei der Anwendung des OncotypeDX wird basierend auf dem Expressionsmuster einer aus 21 Genen bestehenden Signatur ein Zahlenwert ermittelt, der sogenannte Recurrence Score (RS). Dieser Wert – eine Zahl zwischen 0 und 100 – kann darüber Auskunft geben, mit welcher Wahrscheinlichkeit die Brustkrebserkrankung innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose wieder auftritt und – was vielleicht noch wichtiger ist – wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass die Patientin von einer Chemotherapie profitiert.

1 619 Patientinnen hatten einen niedrigen RS von 0–10 und erhielten nur eine endokrine Therapie. Für diese Patientinnen wurde bereits 2015 gezeigt, dass sie exzellente Heilungsraten unter alleiniger endokriner Therapie haben (7). 1 389 Patientinnen hatten einen hohen RS von 26–100 und erhielten zusätzlich zur endokrinen Therapie eine Chemotherapie. In Studien wurde bereits gezeigt, dass bei einem niedrigen RS ein Rezidiv wenig wahrscheinlich ist, wenn das Karzinom allein mit einer Antihormontherapie behandelt wird. Für diese Patientinnen wird eine Chemotherapie die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs nicht verändern.

Ein hoher RS impliziert ein höheres Rückfallrisiko. Das heißt auch, dass eine Chemotherapie gemeinsam mit einer endokrinen Therapie sehr wahrscheinlich einen wichtigen Beitrag dazu leisten wird, dieses Risiko zu reduzieren (2, 8, 9).

Unklar war, ob Patientinnen mit einem mittleren RS von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren würden. In der TAILORx-Studie waren dies 6 711 Patientinnen mit einem RS von 11–25. Sie wurden randomisiert auf eine ausschließlich endokrine Therapie (n = 3 399) oder eine Kombination aus endokriner und Chemotherapie (n = 3 312). Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, sprich ohne Rezidiv einer invasiven Erkrankung, sekundären Primärtumor oder Tod.

Es zeigte sich, dass die alleinige endokrine Therapie im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben der Kombination aus endokriner und Chemotherapie nicht unterlegen war. Die Hazard Ratio für ein invasives Krankheitsrezidiv, einen sekundären Primärtumor oder Tod betrug 1,08 (95-%-KI 0,94–1,24; p = 0,26). Auch hinsichtlich anderer Endpunkte wie Freiheit von Fernrezidiven, Freiheit von Fern-, Lokal- und Regionalrezidiven und Gesamtüberleben hatte die adjuvante Chemotherapie keinen über die alleinige endokrine Therapie hinausgehenden Nutzen.

Eine Ausnahme bildeten die Patientinnen im Alter von 50 Jahren oder darunter. In einer exploratorischen Analyse aus diesem Jahr zeigte sich bei ihnen ein Nutzen der adjuvanten Chemotherapie, wenn sie einen RS von 16–25 aufwiesen (46 % in dieser Altersgruppe) (10).

Weniger Chemotherapien

„Die Ergebnisse der TAILORx-Studie zeigen, dass die Anwendung des OncotypeDX bis zu 85 % der Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium eine adjuvante Chemotherapie ersparen könnte“, sagte Nitz. Dies gelte speziell für diejenigen im Alter über 50 Jahren und mit einem RS < 25 sowie Frauen unter 50 Jahren mit einem RS < 15.

Die zusätzliche Analyse aus 2019 macht zudem deutlich: Die klinische Risikoeinschätzung korreliert nicht mit dem Chemotherapienutzen. Es gibt Patientinnen, die klinisch in die Gruppe mit hohem Rezidivrisiko fallen, die aber nicht von einer Chemotherapie profitieren, wenn sie gleichzeitig ein mittleres genomisches Risiko (RS 11–25) haben. „Der Effekt einer Chemotherapie ist dann der Gleiche wie bei den Patientinnen mit klinisch niedrigem Risiko“, berichtet Nitz. Ob möglicherweise auch Patientinnen mit positivem Nodalstatus von der Anwendung des OncotypeDX profitieren würden, ist noch nicht ausreichend untersucht. „Grundsätzlich funktioniert der Test auch bei Lymphknotenbeteiligung“, sagt Nitz. „Doch ab 3 befallenen Lymphknoten wird die Tumorlast zum führenden Prognosekriterium.“

Im N1-Stadium (1–3 befallene Lymphknoten) sei OncotypeDX bislang retrospektiv in großen Registerstudien, aber prospektiv nur in der PLANB-Studie an 112 Patientinnen über 5 Jahre untersucht worden (11). „Die prospektiven Daten deuten darauf hin, dass man bei einem RS unter 11 auf eine Chemotherapie verzichten kann, aber daraus kann man keine Alltagsentscheidung ableiten“, betont Nitz. Beantworten könnte die Frage nach dem Nutzen des OncotypeDX beim lymphknotenpositiven Mammakarzinom die RxPONDER-Studie, deren Ergebnisse frühestens 2020 erwartet werden (12). Andere Genexpressionstests versprechen – basierend auf kürzeren Nachbeobachtungszeiten und retrospektiven Daten – auch einen Nutzen bei lymphknotenpositiven Brustkrebserkrankungen. Für Prof. Dr. med. Karl-Friedrich Bürrig, Präsident des Bundesverbandes Deutscher Pathologen, „haben auch Mammaprint, EndoPredict und Prosigna unbedingt ihre Indikation“.

Genexpressionstests im Vergleich
Genexpressionstests im Vergleich
Tabelle
Genexpressionstests im Vergleich

Nur einen Test durchführen

In freier Tumorboardentscheidung sollte der Arzt individuell eine Methode für die Patientin auswählen, wobei die Wahl eines Genexpressionstests davon abhänge, wie alt die Patientin sei, ob sie Lymphknotenmetastasen habe und um welchen Tumortyp es sich handle. Der Bundesverband Deutscher Pathologen kooperiert seit 2017 mit verschiedenen Betriebskrankenkassen und setzt sich dafür ein, dass im Rahmen der ASV und in dem herstellerunabhängigen Selektivvertrag des Verbandes die Genexpressionsdiagnostik mit anderen Methoden auch weiterhin erstattungsfähig bleibt. Bürrig erklärt: „All diese Tests sind an unterschiedlichen Patientinnenpopulationen untersucht worden, davon hängt auch ab, für welche Patientinnen sie geeignet sind.“ Dies zeigte sich auch deutlich in einem erst Anfang des Jahres von Schweizer Forschern durchgeführten Head-to-Head-Vergleich, in dem die Übereinstimmung teils nur bei 34 % lag (13). Die Autoren warnen davor, die Tests als austauschbar anzusehen. Oder gar „mehr als einen Test durchzuführen, in dem Glauben, man könne damit die Sicherheit erhöhen“, wie Nitz betont.

Im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt weist Bürrig darauf hin, dass Genexpressionsanalysen zusätzlich zu klinisch-pathologischen Kriterien die Therapieentscheidung in schwierigen Situationen unterstützen können. Der Geschäftsführer und ärztliche Leiter des Instituts für Pathologie in Hildesheim betont aber: „Man darf nicht vergessen, dass die Frage, ob eine Patientin eine Chemotherapie erhalten sollte, auch noch von anderen Faktoren abhängt.“ Sei die Patientin höheren Alters, habe sie zusätzlich eine Erkrankung des Herz-Kreislauf-Systems oder sei schlicht gebrechlich, dann stelle sich diese Frage oft gar nicht. „In diesen Fällen führt man auch bei hohem Rezidivrisiko – sei es nun genomisch oder klinisch ermittelt – nur eine endokrine Therapie durch.“ Der Pathologe erinnert daran, dass mit der Analyse der Genexpression ein biologischer Vorgang gemessen werde. „Man bekommt nie einen genauen Messwert, wie es etwa bei physikalischen Prozessen der Fall wäre. Deshalb ist es entscheidend, immer das Gesamtbild zu betrachten, auch was eine Patientin vertragen kann und was nicht.“ Nadine Eckert

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2919
oder über QR-Code.

1.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Comparisons between different poly-chemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials.
Lancet 2012; 379 (9814): 432–44 CrossRef
2.
Paik S, Tang G, Shak S et al.: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer.
J Clin Oncol 2006; 24 (23): 3726–34 CrossRefMEDLINE
3.
Fisher B, Jeong JH, Bryant J et al.: Treatment of lymph-node-negative, oestrogen-
receptor-positive breast cancer: long-term findings from National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project randomised clinical trials. Lancet 2004; 364 (9437): 858–68 CrossRef
4.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials.
Lancet 365 (9472): 1687–717 CrossRef
5.
Gemeinsamer Bundes­aus­schuss (G-BA): Beschluss vom 20. Juni 2019: Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung: Biomarkerbasierte Tests zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante systemische Chemotherapie beim primären Mammakarzinom.
https://www.g-ba.de/beschluesse/3809
6.
Sparano JA, Gray RJ, Makower DF et al.: Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379 (2):111–21.
7.
Sparano JA, Gray RJ, Makower DF et al.: Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer.
N Engl J Med 2015; 373 (21): 2005–14.
8.
Sparano JA, Paik S. Development of the 21-gene assay and its application in clinical practice and clinical trials.
J Clin Oncol 2008; 26: 721–8 CrossRef MEDLINE
9.
Albain KS, Barlow WE, Shak S et al.: Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11 (1): 55–65 CrossRefPubMed Central
10.
Sparano JA, Gray RJ, Ravdin PM et al.: Clinical and Genomic Risk to Guide the Use of Adjuvant Therapy for Breast Cancer.
N Engl J Med 2019; 380 (25): 2395–405.
11.
Nitz U, Gluz O, Christgen M et al.: Reducing chemotherapy use in clinically high-risk, genomically low-risk pN0 and pN1 early breast cancer patients: five-year data from the prospective, randomised phase 3 West German Study Group (WSG) PlanB trial. Breast Cancer Res Treat 2017; 165 (3): 573–83. CrossRef MEDLINE
12.
RxPONDER-Studie: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01272037
13.
Varga Z, Sinn P, Seidman AD et al.: Summary of head-to-head comparisons of
patient risk classifications by the 21-gene Recurrence Score® (RS) assay and other genomic assays for early breast cancer.
Int J Cancer 2019; 145 (4): 882–93 CrossRef MEDLINE
14.
Cardoso F, van’t Veer LJ, Bogaerts J et al.: 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer.
N Engl J Med 2016; 375 (8): 717–29.
15.
Filipits M, Rudas M, Jakesz R et al.: A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res 2011; 17 (18): 6012–20 CrossRef MEDLINE
16.
Buus R, Sestak I, Kronenwett RJ et al.: Comparison of EndoPredict and EPclin With Oncotype DX Recurrence Score for Prediction of Risk of Distant Recurrence
After Endocrine Therapy.
Natl Cancer Inst. 2016; 108 (11): djw14 CrossRef MEDLINE PubMed Central
17.
Sestak I, Buus R, Cuzick J.: Comparison of the Performance of 6 Prognostic Signatures for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial.
JAMA Oncol 2018; 4 (4): 545–53 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Martin M, Brase JC, Calvo L et al.: Clinical validation of the EndoPredict test in node-positive, chemotherapy-treated ER+/HER2– breast cancer patients: results from the GEICAM 9906 trial.
Breast Cancer Res 2014; 16 (2): R38 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.
Gnant M, Sestak I, Filipits M et al.: Identifying clinically relevant prognostic subgroups of postmenopausal women with node-positive hormone receptor-positive early-stage breast cancer treated with endocrine therapy: a combined analysis of ABCSG-8 and ATAC using the PAM50 risk of recurrence score and intrinsic subtype.
Ann Oncol. 2015; 26 (8): 1685–91 CrossRef MEDLINE
20.
Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E et al.: Comparison of PAM50 risk of recurrence score with Oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy.
J Clin Oncol. 2013; 31 (22): 2783–90 PubMed Central MEDLINE
21.
Gnant M, Filipits M, Greil R et al.: Predicting distant recurrence in receptor-positive
breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone.
Ann Oncol. 2014; 25 (2): 339–45 CrossRef MEDLINE
22.
Lænkholm AV, Jensen MB, Eriksen JO et al.: PAM50 Risk of Recurrence Score
Predicts 10-Year Distant Recurrence in a Comprehensive Danish Cohort.
J Clin Oncol 2018; 10; 36 (8): 735–40.
TAILORx – ein Gedankenexperiment
TAILORx – ein Gedankenexperiment
Grafik
TAILORx – ein Gedankenexperiment
Genexpressionstests im Vergleich
Genexpressionstests im Vergleich
Tabelle
Genexpressionstests im Vergleich
1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Comparisons between different poly-chemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials.
Lancet 2012; 379 (9814): 432–44 CrossRef
2.Paik S, Tang G, Shak S et al.: Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer.
J Clin Oncol 2006; 24 (23): 3726–34 CrossRefMEDLINE
3.Fisher B, Jeong JH, Bryant J et al.: Treatment of lymph-node-negative, oestrogen-
receptor-positive breast cancer: long-term findings from National Surgical Adjuvant
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5.Gemeinsamer Bundes­aus­schuss (G-BA): Beschluss vom 20. Juni 2019: Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung: Biomarkerbasierte Tests zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante systemische Chemotherapie beim primären Mammakarzinom.
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17. Sestak I, Buus R, Cuzick J.: Comparison of the Performance of 6 Prognostic Signatures for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial.
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18.Martin M, Brase JC, Calvo L et al.: Clinical validation of the EndoPredict test in node-positive, chemotherapy-treated ER+/HER2– breast cancer patients: results from the GEICAM 9906 trial.
Breast Cancer Res 2014; 16 (2): R38 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.Gnant M, Sestak I, Filipits M et al.: Identifying clinically relevant prognostic subgroups of postmenopausal women with node-positive hormone receptor-positive early-stage breast cancer treated with endocrine therapy: a combined analysis of ABCSG-8 and ATAC using the PAM50 risk of recurrence score and intrinsic subtype.
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20.Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E et al.: Comparison of PAM50 risk of recurrence score with Oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy.
J Clin Oncol. 2013; 31 (22): 2783–90 PubMed Central MEDLINE
21.Gnant M, Filipits M, Greil R et al.: Predicting distant recurrence in receptor-positive
breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone.
Ann Oncol. 2014; 25 (2): 339–45 CrossRef MEDLINE
22.Lænkholm AV, Jensen MB, Eriksen JO et al.: PAM50 Risk of Recurrence Score
Predicts 10-Year Distant Recurrence in a Comprehensive Danish Cohort.
J Clin Oncol 2018; 10; 36 (8): 735–40.

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