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Januskinase-Inhibitoren: Therapie mit Wermutstropfen: Reaktivierung von Herpes zoster

Dtsch Arztebl 2019; 116(35-36): A-1540 / B-1271 / C-1251

Prechter, Florian; Pletz, Matthias; Müller-Ladner, Ulf; Stallmach, Andreas

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Für Patienten mit immunvermittelten Erkrankungen besteht per se ein erhöhtes Risiko, eine Gürtelrose zu entwickeln. Dieses wird durch die orale Therapieoption der Januskinase-Inhibitoren weiter gesteigert.

Foto: mauritius images
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Auf dem Gebiet der immunvermittelten Erkrankungen wurde in den beiden letzten Dekaden eine Vielzahl von neuen, hocheffektiven Therapieansätzen etabliert. Während diese zunächst bei Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen eingesetzt wurden, sind viele nun auch bei chronisch-entzündlichen Darm­er­krank­ungen (CED) und chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen zugelassen.

Ein neues Konzept der Behandlung von CED bietet der Einsatz der Januskinase-(JAK-)Inhibitoren. Sie hemmen intrazelluläre Signalwege, die im Netzwerk der inflammatorischen Zytokine von zentraler Bedeutung sind. Im Gegensatz zu den Biologika können sie oral verabreicht werden. Als erster Vertreter dieser Klasse wird Tofacitinib bereits seit Längerem in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und Psoriasisarthritis eingesetzt. Seit Kurzem findet es auch in der Behandlung der Colitis ulcerosa Anwendung. Weitere JAK-Inhibitoren sind das für die rheumatoide Arthritis zugelassene Baricitinib sowie Upadacitinib und Filgotinib, die kurz vor der Zulassung stehen beziehungweise zurzeit in Phase-3-Studien geprüft werden.

Allerdings: Im Gegensatz zu den etablierten Biologika wie den TNF-alpha-Antagonisten kommt es unter der Therapie mit Januskinase-Inhibitoren als Besonderheit zu einer erhöhten Rate an Varizella-zoster-Reaktivierungen – vor allem beim Einsatz höherer Dosierungen. In einer aktuellen Metaanalyse (1) mit fast 6 000 Patienten ergab sich ein generelles Risiko von 3,2 Herpes-zoster-Infektionen je 100 Patientenjahre, die relativen Risiken für die einzelnen Januskinase-Inhibitoren betrugen circa 2,0 für Tofacitinib, 3,2 für Baricitinib und 3,0 für Upadacitinib.

Auch bei CED-Patienten bestätigte sich diese Beobachtung in den Zulassungsstudien, 5,6 % der Patienten entwickelten unter Therapie einen Herpes zoster (2). In den bisherigen Studien zeigte sich für alle Indikationen eine deutlich erhöhte Zahl von Herpes-zoster-Infektionen unter einer Therapie mit Tofacitinib (3), aber auch mit den anderen Januskinase-Inhibitoren (1).

Selbst wenn der genaue Mechanismus der Varizella-zoster-Reaktivierung bislang nicht bekannt ist, scheinen Interferon-α- und Interferon-γ-vermittelte Immunprozesse eine wichtige Rolle in der Kontrolle der Erkrankung zu spielen (4). Nachdem an diesen Immunprozessen auch Januskinasen beteiligt sind (5), ist es pathomechanistisch gut vorstellbar, dass die Inhibition die Reaktivierung begünstigt.

Trotz des oft selbstlimitierenden Verlaufes sind die therapeutischen Optionen für Herpes zoster begrenzt. Auch wenn viele Erkrankungen unkompliziert bleiben, kommt es bei einem Teil der Betroffenen noch über längere Zeit zu belastenden Symptomen sowie einer Erhöhung des Risikos gegenüber Herzinfarkten und Schlaganfällen (6).

Prävention

Aktuell bestehen verschiedene Optionen einer Impfung gegen den Varizella-zoster-Virus. Die Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff (Varilix® oder Varivax®) ab dem 11. Lebensmonat ist vom RKI seit 2004 empfohlen, seit 2009 besteht eine Empfehlung für eine zweite Impfung im Alter von 15–23 Monaten. 2016 betrug die Rate komplett geimpfter Kinder 78 % (7).

Seit 2006 ist mit Zostavax® ein Lebendimpfstoff zur Impfung ab dem 50. Lebensjahr zugelassen. Dieser kann nach Erstinfektion die Rate an Reaktivierungen senken und zeigt in randomisierten Studien eine Effektivität von über 50 % zum Schutz vor einer Herpes-Reaktivierung sowie 67 % zum Schutz vor postherpetischer Neuralgie (8). Allerdings sinkt die Effektivität der Impfung mit zunehmendem Alter und ist bei über 80-Jährigen statistisch nicht mehr nachweisbar. Zudem ist trotz zunehmend differenzierteren Empfehlungen die Impfung von Risikokollektiven unter laufender Immunsuppression oder angeborener/erworbener Immundefizienz generell kontraindiziert.

Vor diesem Hintergrund entschloss sich die STIKO im September 2017 trotz nachgewiesener Wirksamkeit und Sicherheit, diese Impfung nicht als Standardimpfung zu empfehlen. Nicht thematisiert wurde hier die Impfung von anderweitigen Risikokollektiven wie beispielsweise Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen.

Trotz des erhöhten Risikos zeigt sich, dass mit 21 % nur ein Bruchteil der Patienten mit chronisch-entzündlichen Darm­er­krank­ungen eine Impfung gegen Herpes zoster erhalten (9). Insbesondere angesichts der Tatsache, dass in Studien für genau diese Patientengruppe eine gute Wirksamkeit bei nicht erhöhter Nebenwirkungsrate beschrieben wurde (10), besteht hier aus unserer Sicht noch dringender Verbesserungsbedarf.

Problematisch ist in diesem Kontext, dass eine laufende Immunsuppression eine Kontraindikation für die Lebendimpfung darstellt. Tatsächlich sind Todesfälle bei der Lebendimpfung von immunsupprimierten Patienten beschrieben (11). Obwohl in einer kontrollierten Studie die Lebendimpfung unmittelbar vor Beginn der Gabe von Tofacitinib gute Ergebnisse ohne schwere Nebenwirkungen zeigte (12), wird weiterhin allgemein ein Intervall von 3 Monaten zwischen Impfung und Initiierung jeglicher immunsuppressiver Therapie empfohlen.

In der Praxis sollte versucht werden, ein Intervall von 3 Monaten zwischen Impfung und Therapieinitiierung einzuhalten. Dies ist bei Patienten mit moderater bis schwerer entzündlicher Darm­er­krank­ung oft nicht einzuhalten.

Als mögliche Antwort ist seit Mai 2018 ein Varizella-zoster-Totimpfstoff (Shingrix®) zugelassen. Er besteht aus Glykoprotein E als Antigen sowie AS01 als Adjuvans. In den ersten Studien waren gravierende Komplikationsraten in Verum- und Placebogruppen vergleichbar, allerdings wird insbesondere für Impfstoffe mit AS01 als Adjuvans von einer höheren Rate lokaler Reaktionen berichtet (13). Die Zulassungsstudien ZOE-70 und ZOE-50 zeigen, dass es bei diesem Impfstoff bei Patienten in höherem Alter nicht zu einem Wirkverlust kommt (14).

Als Totimpfstoff bietet Shingrix® zusätzlich die Chance für eine Vaccination von Patienten unter Immunsuppression oder anderen schweren Grundkrankheiten. Daten existieren hier bislang erst für Patienten mit Zustand nach autologer Stammzelltransplantation (15). Wirksamkeitsstudien bei Patienten mit Autoim-munerkrankungen und laufender Immunsuppression insbesondere mit JAK-Inhibitoren stehen bislang aus, entsprechende Studien sind in der Planung (z. B. NCT03591770).

Seit Dezember 2018 (16) besteht eine Empfehlung der Ständigen Impfkommission des RKI zur Anwendung des Totimpfstoffes zur Verhütung von Herpes zoster sowie von Komplikationen und Spätfolgen für bestimmte Personengruppen (Tabelle 2). Diese Empfehlung wurde vom Gemeinsamen Bundes­aus­schuss in die aktuelle Richtlinie über Schutzimpfungen aufgenommen (17). Damit muss die 2-malige Impfung mit adjuvantem Herpes-zoster-subunit-Totimpfstoff im Abstand von mindestens 2 bis maximal 6 Monaten für die angegebenen Patientengruppen von den Krankenkassen übernommen werden.

Risikofaktoren für Herpes zoster
Risikofaktoren für Herpes zoster
Tabelle 1
Risikofaktoren für Herpes zoster
Empfehlung für Impfung mit dem Herpes-zoster-subunit-Totimpfstoff
Empfehlung für Impfung mit dem Herpes-zoster-subunit-Totimpfstoff
Tabelle 2
Empfehlung für Impfung mit dem Herpes-zoster-subunit-Totimpfstoff

Individualmedizinisch bedauerlich ist die Altersbegrenzung bei der Indikationsimpfung, die sich primär aus dem Design der Zulassungsstudie ergibt. Es gibt keine medizinische Evidenz, dass nicht auch jüngere Risikopatienten von der Schutzimpfung profitieren könnten.

Fazit

  • Die Optionen zur Therapie des Herpes zoster sind begrenzt.
  • Zugleich existiert eine gut verträgliche Vaccination, die die Zahl der Herpes-zoster-Erkrankungen sowie die Rate der postherpetischen Neuralgien deutlich senken kann.
  • Vor diesem Hintergrund sollte diesen Risikopatienten – sowie insbesondere solchen mit geplanter Immunsuppression – durch Hausarzt und Facharzt zur Herpes-zoster-Vakzination geraten werden.
  • Dies entspricht auch den Empfehlungen der STIKO und des Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (18).

Dr. med Florian Prechter,

Prof. Dr. med. Matthias Pletz,

Prof. Dr. med Ulf Müller-Ladner,

Prof. Dr. med Andreas Stallmach

Klinik für Innere Medizin IV,

Universitätsklinik Jena

Interessenkonflikt: Dr. Prechter und Prof. Pletz erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Prof Müller-Ladner erhielt Berater- und Vortragshonorare von den Firmen Lilly, Pfizer und AbbVie sowie Reisekosten- und Kongressgebührenerstattungen von Lilly und Pfizer. Prof. Stallmach erhielt Beraterhonorare von Pfizer.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3519
oder über QR-Code.

1.
Bechman K, Subesinghe S, Norton S, et al.: A systematic review and meta-analysis of infection risk with small molecule JAK inhibitors in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019. doi: 10.1093/rheumatology/kez087 CrossRef
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7.
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Wasan SK, Zullow S, Berg A, Cheifetz AS, Ganley-Leal L, Farraye FA: Herpes Zoster Vaccine Response in Inflammatory Bowel Disease Patients on Low-dose Immunosuppression. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 (6): 1391–6 CrossRef MEDLINE
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17.
Gemeinsamer Bundes­aus­schuss: Beschluss über die Umsetzung der STIKO-Empfehlung einer Impfung mit dem Herpes zoster-subunit Totimpfstoff 2019. https://www.g-ba.de/beschluesse/3702/ (last accessed on 3 July 2019).
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Risikofaktoren für Herpes zoster
Risikofaktoren für Herpes zoster
Tabelle 1
Risikofaktoren für Herpes zoster
Empfehlung für Impfung mit dem Herpes-zoster-subunit-Totimpfstoff
Empfehlung für Impfung mit dem Herpes-zoster-subunit-Totimpfstoff
Tabelle 2
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