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Direkte orale Antikoagulanzien: Was im Notfall zu beachten ist

Steiner, Thorsten; Schmitz, Lucia Segura; Grau, Armin; Riess, Hanno; Veltkamp, Roland; Poli, Sven

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Mit Idarucizumab und Andexanet alfa stehen spezifische Gegenmittel für die direkten oralen Antikoagulanzien zur Verfügung. Welcher Patient von einer Therapie profitiert, muss im Notfall rasch entschieden werden.

Foto: bilderstoeckchen/stock.adobe.com
Foto: bilderstoeckchen/stock.adobe.com

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) werden heute zur Prophylaxe und Therapie embolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern, Venenthrombosen und Lungenembolien regelhaft eingesetzt und von Leitlinien empfohlen. Die Indikationsstellung erfolgt unter Nutzen-Risiko-Abwägung, wobei schwere Blutungen unter Antikoagulation die gefürchtetsten Komplikationen sind.

In Notfallsituationen wie bei einem ischämischen Schlaganfall, einer intrakraniellen oder anderen vital bedrohlichen Blutungen ist die rasche Klärung der Frage, ob eine relevante Antikoagulation besteht, zwingend erforderlich. Zuverlässige anamnestische Angaben und/oder Testergebnisse entscheiden über den Einsatz und die Wahl eines Gegenmittels bei bedrohlichen Blutungen oder aber das Für und Wider einer Thrombolyse bei einem ischämischen Schlaganfall. Um die Wirkung einer möglicherweise bestehenden Antikoagulation abschätzen zu können, sollten möglichst rasch Gerinnungstests veranlasst werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der DOAK Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban wird durch Phase-III-Studien und große Registerstudien belegt (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Ein großer Vorteil ist die im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten fehlende Erfordernis einer regelmäßigen Überwachung des Gerinnungsstatus mit konsekutiver Dosisadaptation. Aufgrund der kurzen biologischen Halbwertszeit sind sie zudem gut steuerbar.

Quantitative Labordiagnostik

In Notfällen wie bei schweren Blutungen, vor dringlichen Operationen oder invasiven Eingriffen, aber auch bei thromboembolischen Ereignissen kann die Messung der DOAK-Konzentration nützliche Zusatzinformationen liefern, um weitere Therapieentscheidungen sinnvoll und sicher treffen zu können. Spätestens seit der Verfügbarkeit spezifischer Gegenmittel ist der Wunsch nach quantitativer Labordiagnostik und Point-of-Care-Tests (POCT) der Blutgerinnung groß, insbesondere wenn Unklarheit bezüglich Art, Dosis und Zeitpunkt einer DOAK-Einnahme besteht. Denn in 27 % der Fälle einer vermeintlichen Antikoagulation mit einem DOAK ist zum Zeitpunkt des Notfalls kein relevanter DOAK-Wirkspiegel nachweisbar (12, 13, 14).

Dies liegt an interindividuellen Unterschieden erreichter Wirkspiegel, intraindividuellen Schwankungen der DOAK-Plasmakonzentration oder auch mangelnder Therapieadhärenz einzelner Patienten (15). In solchen Fällen erhöht eine eigentlich nicht notwendige Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB) das Risiko thromboembolischer Ereignisse unmittelbar. Dies könnte auch auf die Gabe von Idarucizumab oder Andexanet alfa zutreffen (16, 17).

Aktuelle Konsensus-Statements empfehlen bei akuten zerebralen Ischämien eine unmittelbare Thrombolyse – ohne vorherige Gabe eines Antidots – bei einer DOAK-Plasmakonzentration unter 30 oder 50 ng/ml (18, 19). Sofortige Notfalloperationen werden nur bei DOAK-Plasmakonzentrationen unter 30 ng/ml empfohlen (20). Oberhalb dieser Schwellenwerte wird die Behandlung mit einem spezifischen Gegenmittel – sofern verfügbar – nahegelegt (18, 20, 21).

Der Schwellenwert von 30 ng/ml wurde aus den Zulassungsstudien für Dabigatran und Rivaroxaban retrospektiv abgeleitet (22). Werte unter 30 ng/ml wurden bei Patienten gemessen, die innerhalb von 24–72 Stunden nach der letzten Gabe oder nach 4 Halbwertszeiten ohne Blutungskomplikationen operiert worden waren. Der Schwellenwert von 50 ng/ml, unter dem eine Thrombolyse bei akuter zerebraler Ischämie durchgeführt werden kann, geht auf ein Konsensus-Statement der French Vascular Neurology Society und der French Study Group on Haemostasis and Thrombosis zurück, dessen Grundlage eine systematische Literatursuche bildet (19). Bei der praktischen Anwendung folgen die Autoren dieses Beitrags der European Stroke Organisation (ESO), die zum gegenwärtigen Zeitpunkt den niedrigeren Grenzwert von 30 ng/ml vorschlägt, um die Patientensicherheit zu erhöhen (18).

Globale Gerinnungstests wie die Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) werden durch verschiedene DOAK sowie reagenzabhängig in unterschiedlichem Maß beeinflusst (Tabelle) (23, 24). Gleiches gilt für die Thrombinzeit (TT) und die Anti-Faktor-Xa-Aktivität (AXA) (25). Für die quantitative Messung der Dabigatrankonzentration und der drei Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban stehen bereits substanzspezifisch kalibrierte Tests zur Verfügung. Diese werden heute als der Goldstandard zur DOAK-Bestimmung empfohlen, sind jedoch gegenwärtig nicht flächendeckend implementiert (26). Zudem sind die Messergebnisse wegen langer Turn-around-Zeiten im Notfall nur verzögert erhältlich (27, 28). Substanzspezifisch kalibrierte POCT zur Schnelltestung am Patientenbett sind noch nicht kommerziell verfügbar (29).

Effekte der DOAK auf Labormethoden
Tabelle
Effekte der DOAK auf Labormethoden

Mit Urinstreifen-Schnelltests (DOAK Dipsticks) gelingt der sichere Ausschluss bzw. die Detektion von DOAK-Urinkonzentrationen unter bzw. über 95 ng/ml. Dabigatran und Faktor-Xa-Inhibitoren werden unterschieden und die Messdauer beträgt 10 Minuten (30). Allerdings erlaubt diese Messmethode keine Rückschlüsse auf die aktuelle Plasmakonzentration und das Ausmaß der Antikoagulation, weshalb zusätzlich die Blutgerinnung getestet werden sollte (31).

Einnahme von Dabigatran

Die „verdünnte Thrombinzeit“ (diluted thrombin time, dTT; Hemoclot®, Hyphen BioMed) war der erste kommerziell verfügbare Test zur quantitativen Bestimmung der Antithrombinwirkung von Dabigatran (32). Die Messungenauigkeit nimmt allerdings bei niedriger Plasmakonzentration von Dabigatran zu und die Angabe des Messergebnisses in „ng/ml“ suggeriert dem behandelnden Arzt eine so nicht vorhandene Präzision (33).

Die Ecarin-Clotting-Zeit (ECT) und modernere direkte Thrombininhibitoren-Tests (z. B. Biophen™ DTI, Hyphen oder Innovance DTI, Siemens Healthineers) sind dem Hemoclot-Test beim Messen von Dabigatran-Plasmaspiegeln im Bereich des aktuell als therapierelevant empfohlenen Schwellenwerts um 30 ng/ml überlegen (33, 34). Ein ECT-POCT wurde bereits erfolgreich getestet und die Messergebnisse sind vergleichbar mit den modernen laborbasierten Thrombininhibitoren-Tests (29).

Eine normale (unverdünnte) TT belegt das Fehlen von gerinnungsaktiven Dabigatranspiegeln. Jedoch ist die TT – je nach eingesetzter Methodik – meist so sensitiv für Dabigatran, dass sie bereits bei sehr niedrigen Plasmaspiegeln (auch < 30 ng/ml) verlängert sein kann, obwohl das Blutungsrisiko vermutlich nicht erhöht ist (35, 36). Eine maximal zweifach verlängerte TT ist für den sicheren Ausschluss relevanter Plasmaspiegel noch ausreichend, nicht jedoch eine 3- oder gar 4-fach verlängerte TT (23). Auch die aPTT wird durch Dabigatran beeinflusst. Eine über den Normbereich erhöhte aPTT weist auf einen relevanten Dabigatran-Spiegel hin. Der Umkehrschluss – dass bei „normaler“ aPTT keine relevante Dabigatran-Plasmakonzentration vorliegt – ist jedoch selbst bei Verwendung eines DOAK-sensitiven Reagenz nicht zulässig. Nur die Etablierung und Anwendung reagenzspezifischer Grenzwerte erlaubt den sicheren Ausschluss auch niedriger Dabigatranspiegel (23).

Dieser Ansatz ist auf einen kommerziell verfügbaren Globaltest-POCT übertragbar, der die bettseitige Gerinnungstestung innerhalb weniger Minuten ermöglicht (37). Konkrete Grenzwerte zum Ausschluss von Dabigatran-Plasmakonzentrationen > 30 und > 50 ng/ml sind für das Hemochron® Signature POCT (Instrumentation Laboratory) publiziert (37). Weitere POCT-spezifische Grenzwerte für den Ausschluss von DOAK-Plasmaspiegeln > 30 ng/ml wurden im Konsensus-Statement der ESO gelistet (18). Aufgrund der POCT-spezifisch guten Ergebnisverfügbarkeit könnten Therapieentscheidungen im Notfall und im Einzelfall ohne Warten auf das Ergebnis aus dem Zentrallabor getroffen werden.

Faktor-Xa-Inhibitoren

Die PT/INR wird mehr noch als die aPTT durch die Einnahme von Rivaroxaban beeinflusst (23). Edoxaban erhöht die PT/INR ebenfalls. Sowohl für Rivaroxaban als auch Edoxaban gilt, dass eine über den Normbereich erhöhte PT/INR auf eine relevante Antikoagulation hinweist. Der Umkehrschluss ist aber auch hier unzulässig: Eine „normale“ PT/INR schließt – selbst bei Verwendung eines DOAK-sensitiven Reagenz – relevante Rivaroxaban- oder Edoxaban-Plasmakonzentrationen keinesfalls aus (23).

Im zeitkritischen Notfall gelingt der sichere Ausschluss niedriger, aber therapierelevanter Rivaroxaban- und Edoxaban-Plasmakonzentrationen, wenn reagenzspezifische Grenzwerte für die jeweiligen Globaltests etabliert sind, wie zum Beispiel beim CoaguChek® (Roche Diagnostics) oder dem Hemochron Signature POCT (37, 38, 39). Wichtig: Zum Ausschluss relevanter Apixaban-Plasmaspiegel eignet sich kein Globaltest und entsprechend auch kein Globaltest-POCT (23, 37, 38)

Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität (AXA) wird stark durch die Einnahme von Faktor-Xa-Inhibitoren beeinflusst. Der Nachweis einer fehlenden AXA beweist stets das Fehlen entsprechender gerinnungsaktiver Plasmaspiegel, wobei die AXA durch Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban unterschiedlich beeinflusst wird. Vor allem bei Apixaban und im niedrigen Plasmakonzentrationsbereich um die therapierelevanten Schwellenwerte wurden relevante Abweichungen berichtet, sodass bereits eine zweifach über den oberen Referenzwert erhöhte AXA einen therapierelevanten Wirkspiegel nicht sicher ausschließt (25).

Zur Quantifizierung der verschiedenen Faktor-Xa-Inhibitoren im Plasma stehen AXA-Assays mit substanzspezifischen Kalibratoren zur Verfügung. Diese ermöglichen eine quantitative Messung von Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban mit Angabe in ng/ml, wobei Abweichungen der Messergebnisse zur tatsächlichen Plasmakonzentration vorkommen können (25). Insbesondere bei Apixaban ist deshalb vor Eingriffen an besonders kritischer Stelle trotz unauffälligem Messergebnis (< 30 ng/ml) Vorsicht geboten.

Wenn die letzte DOAK-Einnahme nur wenige Stunden, das heißt im Intervall bis zum Erreichen von Peak-Spiegeln (2–4 Stunden), zurückliegt, besteht die Gefahr, dass sich die antikoagulatorische Wirkung erst aufbaut. Ansteigende Plasmaspiegel vor dem Peak lassen sich nur durch sequenzielle Messungen mit zeitlichem Abstand (z. B. 15 Minuten) ausschließen.

Die qualitative Beurteilung des Gerinnungsstatus zum sicheren Ausschluss relevanter Plasmaspiegel durch Globaltest-POCT mit den substanz- und reagenzspezifischen Grenzwerten erfordert grundsätzlich die Kenntnis über das eingenommene DOAK (23, 37, 38, 39). Gleiches gilt auch für die quantitative Bestimmung mit einem substanzspezifisch kalibrierten Gerinnungstest.

Liegt diese Information (im Notfall) nicht vor, gibt es die Möglichkeit, alle 4 DOAK substanzspezifisch kalibriert zu testen: Die Abgrenzung von Dabigatran ist einfach, als einziger Thrombininhibitor unter den DOAK übt die Substanz keinen Einfluss auf die AXA aus. Innerhalb der Gruppe der Faktor-Xa-Inhibitoren allerdings werden die Ergebnisse aller 3 substanzspezifisch kalibrierten Teste durch das entsprechende DOAK beeinflusst. Es bleibt in Unkenntnis darüber, ob Apixaban, Edoxaban oder Rivaroxaban eingenommen wurde, nur die Möglichkeit, Therapieentscheidungen am höchsten Messergebnis auszurichten.

Auch die Rotationsthromboelastometrie (ROTEM) und die Thromboelastografie (TEG) wurden bereits zur Notfallgerinnungstestung bei DOAK geprüft, wobei In-vivo-Messungen eine Ungenauigkeit gerade bei niedrigen DOAK-Plasmakonzentrationen im Bereich der therapierelevanten Schwellenwerte nahelegen. Nicht untersucht wurde, inwieweit sich (etwaig parallel eingenommene) Thrombozytenaggregationshemmer auf die Messergebnisse auswirken (40).

Idarucizumab als Antidot

Idarucizumab – ein rekombinant hergestelltes humanisiertes Antikörperfragment – ist das spezifische Gegenmittel für Dabigatran und seit 2016 in Deutschland zur Normalisierung der Blutgerinnung bei schweren Blutungen und vor invasiven Prozeduren (einschließlich der Thrombolyse) zugelassen (41). Idarucizumab bindet irreversibel, mit einer 350-fach höheren Affinität als Thrombin an Dabigatran.

Die nichtkontrollierte prospektive REVERSE-AD-Studie hat die Wirksamkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei schweren Blutungen und vor Notfalloperationen untersucht. Der primäre Endpunkt war die maximale prozentuale Aufhebung der Wirkung von Dabigatran innerhalb von 4 Stunden nach Applikation von Idarucizumab und wurde anhand der Gerinnungsparameter dTT und ECT bestimmt. Bei allen Patienten waren sowohl dTT als auch ECT nach Idarucizumab-Applikation normalisiert.

Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Innerhalb der ersten 30 Tage traten thromboembolische Ereignisse bei 24 von 503 (4,8 %) Patienten auf, was in Zusammenschau mit dem Wirkprinzip auf keinen intrinsisch prothrombotischen Effekt hinweist. Die intravenöse Applikation des injektionsfertigen Wirkstoffes erfolgt in der Gesamtdosis von 5 g entweder als Bolusinjektion oder als Kurzinfusion von 2 x 2,5 g über jeweils 5–10 Minuten (13).

Andexanet alfa als Antidot

Andexanet alfa ist ein rekombinanter, modifizierter Faktor Xa – weitgehend ohne koagulatorische Eigenschaften – , der seit April 2019 als spezifisches Gegenmittel der Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban in Deutschland (bedingt) zugelassen ist (42). Eine Zulassung für Edoxaban besteht bislang nicht.

Auch die ANNEXA-4-Studie war eine nichtkontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa. Allerdings wurden in diese Studie nur Patienten mit schweren Blutungen (n = 352) eingeschlossen, nicht aber solche vor Notfalloperationen oder einer sonstigen invasiven Prozedur (17). Als primärer Endpunkt waren zunächst die Rate der hämostatischen Effektivität nach 24 Stunden und als sekundärer Endpunkt die mediane prozentuale Veränderung der AXA definiert worden. Im Zuge einer Protokolländerung wurde der Messzeitpunkt der AXA auf 12 Stunden vorverlegt (17).

Die überwiegende Zahl der eingeschlossenen Patienten hatte eine intrakranielle (64 %) oder gastrointestinale Blutung (26 %). Die substanzspezifisch kalibrierte AXA hatte sich am Ende des Andexanet-alfa-Bolus unter Apixaban von 149,7 ng/ml auf 11,1 ng/ml und unter Rivaroxaban von 211,8 ng/ml auf 14,2 ng/ml reduziert. Einen „exzellenten“ oder „guten” hämostatischen Effekt beobachtete man bei 80 % der Patienten mit intrakranieller Blutung. Innerhalb von 30 Tagen starben 49 (14 %) der Patienten und es traten 34 (10 %) thrombotische Ereignisse auf. Die (grundsätzliche) Wirksamkeit von Andexanet alfa zur Antagonisierung von Edoxaban ist belegt, allerdings fehlen spezifische Dosierungsempfehlungen und eine entsprechende Zulassung.

Für eine abschließende Bewertung und die uneingeschränkte Zulassung wird Andexanet alfa aktuell in der randomisierten ANNEXA-I-Studie gegen die Standardtherapie getestet. Andexanet alfa liegt als Trockensubstanz/Pulver in Durchstechflaschen mit je 200 mg zur intravenösen Applikation nach Auflösung vor. Es wird zwischen einer niedrigen Dosis (i.v.-Bolus von 400 mg über 15 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit 480 mg über 120 Minuten) und einer hohen Dosis (i.v.-Bolus von 800 mg, gefolgt von einer Infusion mit 960 mg über 120 Minuten) unterschieden. Das niedrige Dosierungsschema wird bei mehr als 8 Stunden zurückliegender letzter Einnahme von Rivaroxaban oder Apixaban gegeben oder – sofern die letzte Einnahme weniger als 8 Stunden zurückliegt – wenn Rivaroxaban in einer Dosis von ≤ 10 mg pro Tag oder Apixaban in einer Dosis ≤ 5 mg zweimal täglich eingenommen wurde. Das hohe Dosierungsschema kommt nur zur Anwendung, wenn Rivaroxaban in einer Dosis > 10 mg oder Apixaban in einer Dosis > 5 mg (oder die Dosierung nicht bekannt ist) und innerhalb der letzten acht Stunden eingenommen wurde (42). Zum Einsatz von Andexanet alfa hat die Deutsche Schlaganfallgesellschaft ein Statement veröffentlicht (43).

Ischämischer Schlaganfall

Die Einnahme einer oralen Antikoagulation stellt keine Kontraindikation für eine endovaskuläre mechanische Rekanalisation (Thrombektomie) dar. Bei proximalen intrakraniellen Gefäßverschlüssen ist die Thrombektomie das Verfahren der Wahl insbesondere bei antikoagulierten Patienten.

Stellt sich die Frage nach einer systemischem Thrombolyse, ist zu bedenken, dass die therapeutische orale Antikoagulation innerhalb der letzten 48 Stunden eine relative Kontraindikation darstellt. Sind darüber hinaus alle Kriterien für eine Thrombolyse erfüllt, aber der Zeitpunkt der letzten DOAK-Einnahme unbekannt, sollte vor Initiierung der Thrombolyse eine relevante DOAK-Wirkung ausgeschlossen werden. Konsensus-Statements empfehlen dazu als Goldstandard die oben beschriebenen substanzspezifisch kalibrierten Gerinnungstests und für alle DOAK gleichermaßen einen Schwellenwert von 30 ng/ml (18). Oberhalb dieses Schwellenwertes sollte keine Thrombolyse appliziert werden.

Aufgrund der langen Bearbeitungszeiten der substanzspezifisch kalibrierten Gerinnungstests kann sich der Beginn der Thrombolyse allerdings verzögern und vielen Patienten bleibt die Thrombolyse aufgrund eines Überschreitens des therapeutischen Zeitfensters ganz verwehrt (27, 28). Durch den Ausschluss relevanter DOAK-Wirkspiegel mit Globaltest-POCT und die Anwendung substanz- und testkartenspezifischer Grenzwerte (34, 37, 38) kann die Thrombolyse im Einzelfall doch deutlich früher begonnen werden.

Patienten, bei denen eine effektive orale Antikoagulation mit Dabigatran besteht oder die Globaltest-POCT eine solche nahelegen, können nach einer Idarucizumab-Gabe der Thrombolyse unterzogen werden, wenn darüber hinaus keine weiteren Kontraindikationen für diese Therapie bestehen. Dieses Vorgehen hat sich in der bislang größten Fallserie zu dieser Fragestellung als sicher erwiesen (44). Bei 78 % der insgesamt 80 Patienten verbesserte sich der NIHSS um durchschnittlich 7 Punkte. Es wird empfohlen auch nach Antagonisierung eine Blutprobe zur Bestimmung von TT, ECT oder kalibriertem Assay zu entnehmen und die Thrombolyse einzuleiten, ohne Messergebnisse abzuwarten. Sollten letztere verlängert sein bzw. eine Plasmakonzentration > 30 ng/ml anzeigen, sollte der Abbruch der Thrombolyse in Abhängigkeit der Konzentrationsabweichung erwogen werden.

Dieses Vorgehen – Antidot vor Thrombolyse – wurde bisher weder für PPSB bei VKA oder DOAK noch für Andexanet alfa bei Faktor-Xa-Inhibitoren untersucht.

Intrakranielle Blutungen

Die Wirksamkeit der beiden Antidots – Idarucizumab bei Dabigatran und Andexanet alfa bei den Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban – wurde oben beschrieben. Vor diesem Hintergrund wurden von der European Stroke Organisation die folgenden Empfehlungen zur Behandlung einer intrakraniellen Blutung unter DOAK veröffentlicht (45):

  • Absetzen bzw. Pausieren der DOAK.
  • Konsequente Blutdrucksenkung auf < 140 mmHg systolisch.
  • Bei DOAK-Einnahme vor weniger als zwei Stunden kann die Gabe von 50 g Aktivkohle erwogen werden.
  • Wenn verfügbar, sollte eine rasche Gerinnungsdiagnostik einschließlich PT/INR und aPTT erfolgen. Je nach eingenommenem DOAK sollten zusätzlich die TT oder ECT bzw. die AXA getestet werden oder – wenn verfügbar – DOAK-spezifisch kalibrierte Gerinnungstests ergänzt werden. Deuten die Tests auf eine DOAK-Plasmakonzentration ≤ 30 ng/ml hin, wird keine Antagonisierung empfohlen (18).
  • Bei mit Dabigatran assoziierten Blutungen sollte Idarucizumab gegeben werden.
  • Bei Blutungen unter Rivaroxaban und Apixaban sollte Andexanet alfa appliziert werden.
  • Für Edoxaban besteht bislang keine Zulassung für ein spezifisches Gegenmittel.
  • Steht ein spezifisches Gegenmittel nicht zur Verfügung, sollte – obwohl nur fraglich klinisch effektiv – die intravenöse Gabe von PPSB in hoher Dosierung (50 IU/kg) erwogen werden (46, 47).
  • Gefrorenes Frischplasma sollte nicht eingesetzt werden.
  • Bei klinischer Verschlechterung sollte eine erneute Bild- und Gerinnungsdiagnostik erfolgen, um über weitergehende Maßnahmen zu entscheiden.

Mehrere retrospektive Beobachtungsstudien und deren Metaanalyse legen nahe, dass bei Patienten mit Vorhofflimmern und stattgehabter intrakranieller Blutung unter Antikoagulation eine wiederaufgenommene Antikoagulation das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls und die Mortalität reduziert, ohne dass es zu einem statistisch signifikanten Anstieg des Risikos einer erneuten Blutung kommt (48). Diese Ergebnisse müssen aber mit Vorsicht interpretiert werden, da in den Studien wahrscheinlich ein Selektionsbias vorliegt. Bevorzugt sollten diese Patienten daher in laufende randomisierte Studien eingeschlossen werden.

Die Wiederaufnahme einer oralen Antikoagulation nach einer intrazerebralen Blutung kann aber bei klarer Indikation erwogen werden. Patientenalter, Ursache der Hirnblutung, Qualität der Blutdruckeinstellung, Blutungslokalisation, Nierenfunktion und die Anzahl an Mikroblutungen in den blutungssensitiven MRT-Sequenzen bzw. das Risiko einer kardiogenen Embolie bei Vorhofflimmern können zur Entscheidungsfindung beitragen. Eine Wiederaufnahme sollte nicht früher als 2–4 Wochen nach Blutungsereignis und erst nach stabilem Erreichen normotensiver Blutdruckwerte erfolgen (49). Als Alternative ist ein interventioneller Verschluss des linken Vorhofohrs mit zeitlich limitierter antithrombotischer Therapie zu erwägen; auch hier bedarf es allerdings weiterer Evidenz aus randomisierten Studien.

Gastrointestinale Blutungen

Die gastrointestinale Blutung stellte in den DOAK-Zulassungsstudien die häufigste Blutungskomplikation dar (50). Es wird folgendes Vorgehen empfohlen (51):

  • Blutungsausmaß und -lokalisation müssen festgestellt werden.
  • Bei nicht Hämoglobin-relevanten Blutungen und stabilen Kreislaufverhältnissen erfolgen ein Pausieren der Antikoagulation mit abwartendem Verhalten, klinischer Verlaufsbeurteilung und zeitnaher endoskopischer Klärung.
  • Handelt es sich um eine schwerere Blutung oder eine klinisch instabile Situation, sollte die Antikoagulation pausiert und eine Notfall-Endoskopie zur Klärung der Blutungsgenese und blutungsstillenden Therapie durchgeführt werden.
  • Bei einer schweren gastrointestinalen Blutung kann die Antagonisierung der DOAK vor endoskopischer Blutstillung erfolgen.
  • Wenn die endoskopische Blutstillung primär erfolgreich war, soll keine Antagonisierung der DOAK erfolgen. Die orale Antikoagulation kann unter Nutzen-Risiko-Abwägung – unter Umständen zeitlich verzögert, in modifizierter Dosis oder mit alternativem Medikament – wieder fortgesetzt werden.
  • Bei einer interventionell nicht zu beherrschenden oder vital bedrohlichen gastrointestinalen Blutung sollte die spezifische Antagonisierung der DOAK oder – sofern nicht verfügbar – die Gabe von PPSB erfolgen, und alternative chirurgische oder interventionelle Verfahren zur Blutstillung zur Anwendung kommen.

Prof. Dr. med. Thorsten Steiner
Dr. med. Lucia Segura Schmitz
Klinikum Frankfurt Höchst, Klinik für Neurologie

Prof. Dr. med. Armin Grau

Klinikum Ludwigshafen, Neurologische Klinik

Prof. Dr. med. Hanno Riess

Charité Berlin, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

Prof. Dr. med. Roland Veltkamp

Alfried Krupp Krankenhaus Essen, Klinik für Neurologie

PD Dr. med. Sven Poli

Universitätsklinikum Tübingen, Neurologische Klinik

Interessenkonflikte:

Prof. Steiner: Vortragshonorare sowie Kongress- und Reisekostenerstattungen von Boehringer, Bayer, Daiichi Sankyo und Portola; Beratungshonorare von Boehringer, Bayer, Daiichi Sankyo, Portola, Pfizer und BMS; Forschungsunterstützung von Boehringer

Prof. Riess: Beratungs- und/oder Vortragshonorare von Bayer, Boehringer-Ingelheim, BMS-Pfizer und Daiichi Sankyo

PD Dr. Poli: Beratungs- und/oder Vortragshonorare von AstraZeneca, Bayer, BMS-Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Daiichi Sankyo, Portola und Werfen; Kongress- und Reisekostenerstattungen von Bayer und Boehringer-Ingelheim; Forschungsunterstützung von BMS/Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Helena und Werfen

Prof. Verkamp: Aktien von Bayer; Beratungshonorare von Bayer, BMS, Pfizer, Portola und Boehringer; Vortragshonorare von BMS; Forschungsunterstützung von BMS, Pfizer, Daiichi Sankyo, Boehringer, Bayer und Biogen

Prof. Grau und Dr. Segura Schmitz geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Dieser Artikel unterliegt nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0121
oder über QR-Code.

1.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al.: Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361 (24): 2342–52 CrossRef MEDLINE
2.
Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al.: Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014; 129 (7): 764–72 CrossRef MEDLINE
3.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361 (12): 1139–51 CrossRef MEDLINE
4.
Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al.: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. Supplementary appendix. N Engl J Med [Internet]. 24. März 2010 [cited 1. Oktober 2019]; 363 (26): 2499–510. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21428778 (last accessed on 21 December 2020) CrossRef MEDLINE
5.
Büller HR, Prins MH, Lensing AWA, et al.: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366 (14): 1287–97 CrossRef MEDLINE
6.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365 (10): 883–91 CrossRef MEDLINE
7.
Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al.: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369 (9): 799–808 CrossRef MEDLINE
8.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365 (11): 981–92 CrossRef MEDLINE
9.
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al.: Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369 (22): 2093–104 CrossRef MEDLINE
10.
Büller HR, Décousus H, Grosso MA, et al.: Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369 (15): 1406–15 CrossRef MEDLINE
11.
Lip GYH, Keshishian A, Li X, et al.: Effectiveness and safety of oral anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients: The ARISTOPHANES study. Stroke 2018; 49 (12): 2933–44 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12.
Seiffge DJ, Traenka C, Polymeris AA, et al.: Intravenous Thrombolysis in Patients with Stroke Taking Rivaroxaban Using Drug Specific Plasma Levels: Experience with a Standard Operation Procedure in Clinical Practice. J Stroke 2017; 19 (3): 347–55 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Pollack CV., Reilly PA, Van Ryn J, et al.: Idarucizumab for dabigatran reversal-full cohort analysis. N Engl J Med 2017; 377 (5): 431–41 CrossRef MEDLINE
14.
Sennesael AL, Larock AS, Douxfils J, et al.: Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: Insights from a prospective study. Thromb J 2018 Nov 12; doi: 10.1186/s12959-018-0183-3 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.
Freyburger G, MacOuillard G, Labrouche S, Sztark F: Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: Two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thromb Res 2011; 127 (5): 457–65 CrossRef MEDLINE
16.
Dentali F, Marchesi C, Giorgi Pierfranceschi M, et al.: Safety of prothrombin complex concentrates for rapid anticoagulation reversal of vitamin K antagonists. A meta-analysis. Thromb Haemost 2011; 106 (3): 429–38 CrossRef MEDLINE
17.
Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al.: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2019; 380 (14): 1326–35 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Ahmed N, Audebert H, Turc G, et al.: Consensus statements and recommendations from the ESO-Karolinska Stroke Update Conference, Stockholm 11–13 November 2018. Eur Stroke J 2019 Sep 2; doi: 10.1177/2396987319863606 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.
Touzé E, Gruel Y, Gouin-Thibault I, et al.: Intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke in patients on direct oral anticoagulants. Eur J Neurol 2018; 25 (5): 747–52 CrossRef MEDLINE
20.
Levy JH, Ageno W, Chan NC, et al.: When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14 (3): 623–7 CrossRef MEDLINE
21.
Steiner T, Weitz JI, Veltkamp R. Anticoagulant-Associated Intracranial Hemorrhage in the Era of Reversal Agents. Stroke 2017; 48 (5): 1432–7 CrossRef MEDLINE
22.
Pernod G, Albaladejo P, Godier A, et al.: Management of major bleeding complications and emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor-Xa inhibitors: Proposals of the Working Group on Perioperative Haemostasis (GIHP) – March 2013. Arch Cardiovasc Dis Jun-Jul 2013; 106 (6, 7): 382–93 CrossRef MEDLINE
23.
Ebner M, Birschmann I, Peter A, et al.: Emergency Coagulation Assessment During Treatment With Direct Oral Anticoagulants: Limitations and Solutions. Stroke 2017; 48 (9): 2457–63 CrossRef MEDLINE
24.
Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al.: The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-Vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018; 39 (16): 1330–93 CrossRef MEDLINE
25.
Ebner M, Birschmann I, Peter A, et al.: Limitations of Specific Coagulation Tests for Direct Oral Anticoagulants: A Critical Analysis. J Am Heart Assoc 2018; 7 (19): e009807 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.
Purrucker JC, Rizos T, Haas K, et al.: Coagulation Testing in Intracerebral Hemorrhage Related to Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Neurocrit Care 2017; 27 (2): 208–13 CrossRef MEDLINE
27.
Dincq AS, Lessire S, Pirard G, et al.: Reduction of the turn-around time for the measurement of rivaroxaban and apixaban: Assessment of the performance of a rapid centrifugation method. Int J Lab Hematol 2018; 40 (6): e105-e108 CrossRef MEDLINE
28.
Seiffge DJ, Traenka C, Polymeris A, et al.: Feasibility of rapid measurement of Rivaroxaban plasma levels in patients with acute stroke. J Thromb Thrombolysis 2017; 43 (1): 112–116 CrossRef MEDLINE
29.
Härtig, F. et al.: Specific Point-of-Care Testing of Coagulation in Patients Treated with Dabigatran. Thromb Haemost 201; 117 (12): 2369-75.
30.
Harenberg J, Beyer-Westendorf J, Crowther M, et al.: Accuracy of a Rapid Diagnostic Test for the Presence of Direct Oral Factor Xa or Thrombin Inhibitors in Urine-A Multicenter Trial. Thromb Haemost 2020; 120 (1): 132–40 CrossRef MEDLINE
31.
Harenberg J, Schreiner R, Hetjens S, Weiss C: Detecting Anti-IIa and Anti-Xa Direct Oral Anticoagulant (DOAC) Agents in Urine using a DOAC Dipstick. Semin Thromb Hemost 2019; 45 (3): 275–84 CrossRef MEDLINE
32.
Stangier J, Feuring M: Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23 (2): 138–43 CrossRef MEDLINE
33.
Poli S, Härtig F, Spencer C, et al.: Diagnostic Accuracy of a Novel Chromogenic Direct Thrombin Inhibitor Assay: Clinical Experiences for Dabigatran Monitoring. Thromb Haemost 2017; 117 (12): 2369–75 CrossRef MEDLINE
34.
Härtig F, Poli S, Ebner M, et al.: Monitoring of low dabigatran concentrations: diagnostic performance at clinically relevant decision thresholds. J Thromb Thrombolysis 2020; 49 (3): 457–67 CrossRef MEDLINE
35.
Douketis JD, Spyropoulos AC, Duncan J, et al.: Perioperative Management of Patients with Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant. JAMA Intern Med 2019; 179 (11): 1469–78 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.
Steiner T, Böhm M, Dichgans M, et al.: Recommendations for the emergency management of complications associated with the new direct oral anticoagulants (DOACs), apixaban, dabigatran and rivaroxaban. Clin Res Cardiol 2013; 102 (6): 399–412 CrossRef MEDLINE
37.
Ebner M, Birschmann I, Peter A, et al.: Point-of-care testing for emergency assessment of coagulation in patients treated with direct oral anticoagulants. Crit Care 2017 Feb; 21 (1): 32 CrossRef MEDLINE PubMed Central
38.
Ebner M, Peter A, Spencer C, et al.: Point-of-Care Testing of Coagulation in Patients Treated With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke 2015; 46 (10): 2741–7 CrossRef MEDLINE
39.
Härtig F, Birschmann I, Peter A, et al.: Point-of-care testing of coagulation in patients treated with edoxaban. J Thromb Thrombolysis 2020; 50 (3): 632–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.
Schäfer ST, Wiederkehr T, Kammerer T, et al.: Real-time detection and differentiation of direct oral anticoagulants (rivaroxaban and dabigatran) using modified thromboelastometric reagents. Thromb Res 2020; 190: 103–11 CrossRef MEDLINE
41.
Praxbind, INN-idarucizumab: Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/praxbind-epar-product-information_en.pdf (last accessed on 21 October 2020).
42.
Ondexxya Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ondexxya-epar-product-information_de.pdf (last accessed on 14 December 2020).
43.
Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft: Stellungnahme der DSG zum Einsatz von Andexanet Alpha 2019; https://www.dsg-info.de/images/stories/DSG/PDF/Nachrichten/2019/Andexanet-Stellungnahme-DSG%20.pdf (last accessed on 21 December 2020).
44.
Kermer P, Eschenfelder CC, Diener H, et. al.: Antagonizing Dabigatran by Idarucizumab in Cases of Ischemic Stroke or Intracranial Hemorrhage in Germany – Updated Series of 120 Cases. Int J Stroke 2020; 15 (6): 609–18 CrossRef MEDLINE
45.
Christensen H, Cordonnier C, Kõrv J, et al.: European Stroke Organisation Guideline on Reversal of Oral Anticoagulants in Acute Intracerebral Haemorrhage. Eur Stroke J 2019; 4 (4): 294–306 CrossRef MEDLINE PubMed Central
46.
Majeed A, Ågren A, Holmström M, et al.: Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: A cohort study. Blood 2017; 130 (15): 1706–12 CrossRef MEDLINE
47.
Gerner ST, Kuramatsu JB, Sembill JA, et al.: Association of prothrombin complex concentrate administration and hematoma enlargement in non–vitamin K antagonist oral anticoagulant–related intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2018; 83 (1): 186–96 CrossRef MEDLINE
48.
Biffi A, Kuramatsu JB, Leasure A, et al.: Oral Anticoagulation and Functional Outcome after Intracerebral Hemorrhage. Ann Neurol 2017; 82 (5): 755–65 CrossRef MEDLINE PubMed Central
49.
Steiner T, Köhrmann M, Schellinger PD, Tsivgoulis G: Non-Vitamin K Oral Anticoagulants Associated Bleeding and Its Antidotes. J Stroke 2018; 20 (3): 292–301 CrossRef MEDLINE PubMed Central
50.
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al.: Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised. Lancet 2014; 383 (9921): 955–62 13)62343-0">CrossRef
51.
Götz M, Anders M, Biecker E, et al.: S2k-Leitlinie Gastrointestinale Blutung: AWMF-Register Nr. 021–28. Z Gastroenterol 2017; 55 (9): 883–963 CrossRef MEDLINE
52.
Drouet L, Bal Dit Sollier C, Steiner T, Purrucker J: Measuring non-vitamin K antagonist oral anticoagulant levels: When is it appropriate and which methods should be used? Int J Stroke 2016; 11 (7): 748–58 CrossRef MEDLINE
Effekte der DOAK auf Labormethoden
Tabelle
Effekte der DOAK auf Labormethoden
1.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al.: Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361 (24): 2342–52 CrossRef MEDLINE
2.Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al.: Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014; 129 (7): 764–72 CrossRef MEDLINE
3.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361 (12): 1139–51 CrossRef MEDLINE
4.Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al.: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. Supplementary appendix. N Engl J Med [Internet]. 24. März 2010 [cited 1. Oktober 2019]; 363 (26): 2499–510. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21428778 (last accessed on 21 December 2020) CrossRef MEDLINE
5.Büller HR, Prins MH, Lensing AWA, et al.: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366 (14): 1287–97 CrossRef MEDLINE
6.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365 (10): 883–91 CrossRef MEDLINE
7. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al.: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369 (9): 799–808 CrossRef MEDLINE
8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365 (11): 981–92 CrossRef MEDLINE
9. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al.: Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369 (22): 2093–104 CrossRef MEDLINE
10.Büller HR, Décousus H, Grosso MA, et al.: Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369 (15): 1406–15 CrossRef MEDLINE
11.Lip GYH, Keshishian A, Li X, et al.: Effectiveness and safety of oral anticoagulants among nonvalvular atrial fibrillation patients: The ARISTOPHANES study. Stroke 2018; 49 (12): 2933–44 CrossRef MEDLINE PubMed Central
12. Seiffge DJ, Traenka C, Polymeris AA, et al.: Intravenous Thrombolysis in Patients with Stroke Taking Rivaroxaban Using Drug Specific Plasma Levels: Experience with a Standard Operation Procedure in Clinical Practice. J Stroke 2017; 19 (3): 347–55 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13. Pollack CV., Reilly PA, Van Ryn J, et al.: Idarucizumab for dabigatran reversal-full cohort analysis. N Engl J Med 2017; 377 (5): 431–41 CrossRef MEDLINE
14. Sennesael AL, Larock AS, Douxfils J, et al.: Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: Insights from a prospective study. Thromb J 2018 Nov 12; doi: 10.1186/s12959-018-0183-3 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.Freyburger G, MacOuillard G, Labrouche S, Sztark F: Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: Two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thromb Res 2011; 127 (5): 457–65 CrossRef MEDLINE
16. Dentali F, Marchesi C, Giorgi Pierfranceschi M, et al.: Safety of prothrombin complex concentrates for rapid anticoagulation reversal of vitamin K antagonists. A meta-analysis. Thromb Haemost 2011; 106 (3): 429–38 CrossRef MEDLINE
17. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al.: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2019; 380 (14): 1326–35 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18. Ahmed N, Audebert H, Turc G, et al.: Consensus statements and recommendations from the ESO-Karolinska Stroke Update Conference, Stockholm 11–13 November 2018. Eur Stroke J 2019 Sep 2; doi: 10.1177/2396987319863606 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19. Touzé E, Gruel Y, Gouin-Thibault I, et al.: Intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke in patients on direct oral anticoagulants. Eur J Neurol 2018; 25 (5): 747–52 CrossRef MEDLINE
20. Levy JH, Ageno W, Chan NC, et al.: When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14 (3): 623–7 CrossRef MEDLINE
21. Steiner T, Weitz JI, Veltkamp R. Anticoagulant-Associated Intracranial Hemorrhage in the Era of Reversal Agents. Stroke 2017; 48 (5): 1432–7 CrossRef MEDLINE
22.Pernod G, Albaladejo P, Godier A, et al.: Management of major bleeding complications and emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor-Xa inhibitors: Proposals of the Working Group on Perioperative Haemostasis (GIHP) – March 2013. Arch Cardiovasc Dis Jun-Jul 2013; 106 (6–7): 382–93 CrossRef MEDLINE
23.Ebner M, Birschmann I, Peter A, et al.: Emergency Coagulation Assessment During Treatment With Direct Oral Anticoagulants: Limitations and Solutions. Stroke 2017; 48 (9): 2457–63 CrossRef MEDLINE
24.Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al.: The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-Vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018; 39 (16): 1330–93 CrossRef MEDLINE
25. Ebner M, Birschmann I, Peter A, et al.: Limitations of Specific Coagulation Tests for Direct Oral Anticoagulants: A Critical Analysis. J Am Heart Assoc 2018; 7 (19): e009807 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.Purrucker JC, Rizos T, Haas K, et al.: Coagulation Testing in Intracerebral Hemorrhage Related to Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Neurocrit Care 2017; 27 (2): 208–13 CrossRef MEDLINE
27. Dincq AS, Lessire S, Pirard G, et al.: Reduction of the turn-around time for the measurement of rivaroxaban and apixaban: Assessment of the performance of a rapid centrifugation method. Int J Lab Hematol 2018; 40 (6): e105-e108 CrossRef MEDLINE
28.Seiffge DJ, Traenka C, Polymeris A, et al.: Feasibility of rapid measurement of Rivaroxaban plasma levels in patients with acute stroke. J Thromb Thrombolysis 2017; 43 (1): 112–116 CrossRef MEDLINE
29. Härtig, F. et al.: Specific Point-of-Care Testing of Coagulation in Patients Treated with Dabigatran. Thromb Haemost 201; 117 (12): 2369-75.
30. Harenberg J, Beyer-Westendorf J, Crowther M, et al.: Accuracy of a Rapid Diagnostic Test for the Presence of Direct Oral Factor Xa or Thrombin Inhibitors in Urine-A Multicenter Trial. Thromb Haemost 2020; 120 (1): 132–40 CrossRef MEDLINE
31. Harenberg J, Schreiner R, Hetjens S, Weiss C: Detecting Anti-IIa and Anti-Xa Direct Oral Anticoagulant (DOAC) Agents in Urine using a DOAC Dipstick. Semin Thromb Hemost 2019; 45 (3): 275–84 CrossRef MEDLINE
32. Stangier J, Feuring M: Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23 (2): 138–43 CrossRef MEDLINE
33.Poli S, Härtig F, Spencer C, et al.: Diagnostic Accuracy of a Novel Chromogenic Direct Thrombin Inhibitor Assay: Clinical Experiences for Dabigatran Monitoring. Thromb Haemost 2017; 117 (12): 2369–75 CrossRef MEDLINE
34.Härtig F, Poli S, Ebner M, et al.: Monitoring of low dabigatran concentrations: diagnostic performance at clinically relevant decision thresholds. J Thromb Thrombolysis 2020; 49 (3): 457–67 CrossRef MEDLINE
35.Douketis JD, Spyropoulos AC, Duncan J, et al.: Perioperative Management of Patients with Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant. JAMA Intern Med 2019; 179 (11): 1469–78 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.Steiner T, Böhm M, Dichgans M, et al.: Recommendations for the emergency management of complications associated with the new direct oral anticoagulants (DOACs), apixaban, dabigatran and rivaroxaban. Clin Res Cardiol 2013; 102 (6): 399–412 CrossRef MEDLINE
37.Ebner M, Birschmann I, Peter A, et al.: Point-of-care testing for emergency assessment of coagulation in patients treated with direct oral anticoagulants. Crit Care 2017 Feb; 21 (1): 32 CrossRef MEDLINE PubMed Central
38.Ebner M, Peter A, Spencer C, et al.: Point-of-Care Testing of Coagulation in Patients Treated With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke 2015; 46 (10): 2741–7 CrossRef MEDLINE
39.Härtig F, Birschmann I, Peter A, et al.: Point-of-care testing of coagulation in patients treated with edoxaban. J Thromb Thrombolysis 2020; 50 (3): 632–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
40. Schäfer ST, Wiederkehr T, Kammerer T, et al.: Real-time detection and differentiation of direct oral anticoagulants (rivaroxaban and dabigatran) using modified thromboelastometric reagents. Thromb Res 2020; 190: 103–11 CrossRef MEDLINE
41.Praxbind, INN-idarucizumab: Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/praxbind-epar-product-information_en.pdf (last accessed on 21 October 2020).
42. Ondexxya Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ondexxya-epar-product-information_de.pdf (last accessed on 14 December 2020).
43.Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft: Stellungnahme der DSG zum Einsatz von Andexanet Alpha 2019; https://www.dsg-info.de/images/stories/DSG/PDF/Nachrichten/2019/Andexanet-Stellungnahme-DSG%20.pdf (last accessed on 21 December 2020).
44.Kermer P, Eschenfelder CC, Diener H, et. al.: Antagonizing Dabigatran by Idarucizumab in Cases of Ischemic Stroke or Intracranial Hemorrhage in Germany – Updated Series of 120 Cases. Int J Stroke 2020; 15 (6): 609–18 CrossRef MEDLINE
45.Christensen H, Cordonnier C, Kõrv J, et al.: European Stroke Organisation Guideline on Reversal of Oral Anticoagulants in Acute Intracerebral Haemorrhage. Eur Stroke J 2019; 4 (4): 294–306 CrossRef MEDLINE PubMed Central
46.Majeed A, Ågren A, Holmström M, et al.: Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: A cohort study. Blood 2017; 130 (15): 1706–12 CrossRef MEDLINE
47.Gerner ST, Kuramatsu JB, Sembill JA, et al.: Association of prothrombin complex concentrate administration and hematoma enlargement in non–vitamin K antagonist oral anticoagulant–related intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2018; 83 (1): 186–96 CrossRef MEDLINE
48.Biffi A, Kuramatsu JB, Leasure A, et al.: Oral Anticoagulation and Functional Outcome after Intracerebral Hemorrhage. Ann Neurol 2017; 82 (5): 755–65 CrossRef MEDLINE PubMed Central
49.Steiner T, Köhrmann M, Schellinger PD, Tsivgoulis G: Non-Vitamin K Oral Anticoagulants Associated Bleeding and Its Antidotes. J Stroke 2018; 20 (3): 292–301 CrossRef MEDLINE PubMed Central
50. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al.: Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised. Lancet 2014; 383 (9921): 955–62 CrossRef
51.Götz M, Anders M, Biecker E, et al.: S2k-Leitlinie Gastrointestinale Blutung: AWMF-Register Nr. 021–28. Z Gastroenterol 2017; 55 (9): 883–963 CrossRef MEDLINE
52.Drouet L, Bal Dit Sollier C, Steiner T, Purrucker J: Measuring non-vitamin K antagonist oral anticoagulant levels: When is it appropriate and which methods should be used? Int J Stroke 2016; 11 (7): 748–58 CrossRef MEDLINE

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