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Varianten von SARS-CoV-2: Wie viel Schutz noch bleibt

Böldicke, Thomas

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Deutschland ist in der 4. Pandemiewelle angekommen. Virusvarianten erschweren die Bekämpfung von SARS-CoV-2. Neue Studien zeigen, inwiefern frühere Infektionen sowie die verfügbaren Coronaimpfstoffe vor neuen Infektionen und schweren Krankheitsverläufen schützen.

Die erstmals in Wuhan nachgewiesene SARS-CoV-2- Wildtyplinie hat sich durch unzählige Mutationen längst in zahlreiche Virusvarianten aufgespalten. Foto: Science Photo Library/DESIGN CELLS
Die erstmals in Wuhan nachgewiesene SARS-CoV-2- Wildtyplinie hat sich durch unzählige Mutationen längst in zahlreiche Virusvarianten aufgespalten. Foto: Science Photo Library/DESIGN CELLS

Seit Beginn der Zirkulation von SARS-CoV-2 im Menschen werden immer mehr Varianten des Wildtyp-SARS-CoV-2 aus Wuhan entdeckt; allein in Deutschland sind bereits einige Tausend Sequenzen identifiziert worden. Dabei handelt es sich um Punktmutationen oder Deletionen in der Virus-RNA. Gefährlich für den Menschen sind Virusvarianten, die durch Mutationen im Spike-Oberflächenprotein, welches bei der Infektion an die Wirtszelle andockt, zu einer effektiveren Infektion als der Ursprungsvirus führen können.

Derzeit sind 4 SARS-CoV-2-Varianten von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als besorgniserregend (variants of concern, VOC) eingestuft worden: B.1.1.7 (Alpha), die erstmals im September 2020 in Großbritannien nachgewiesen wurde, B.1.351 (Beta), von der zuerst im Dezember 2020 in Südafrika berichtet wurde, P.1 (Gamma), die erstmals im brasilianischen Staat Amazonas Ende Dezember 2020 nachgewiesen wurde, und B.1.617.2 (Delta), die zuerst im indischen Bundesstaat Maharashtra nachgewiesen und von der WHO im Mai 2021 gemeldet wurde (Tabelle 1).

Übersicht über die aktuell als besorgniserregend eingestuften SARS-CoV-2-Varianten
Tabelle
Übersicht über die aktuell als besorgniserregend eingestuften SARS-CoV-2-Varianten

Erwiesen ist, dass Genesene und Geimpfte weniger neutralisierende Antikörper gegen diese Varianten bilden. Man geht weiter davon aus, dass das Spike-Protein der Varianten eine höhere Affinität zur Wirtszelle hat. Bei der Delta-Variante wurde gezeigt, dass das Virus infektiöser ist als der Wildtyp und sich in der Wirtszelle schneller vermehrt.

Bei den 4 aufgeführten Mutanten führen die Punktmutationen und Deletionen zu Strukturveränderungen des Spike-Proteins, die dessen Affinität gegenüber dem Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) verbessern. ACE2 ist der Teil des Wirtszellrezeptors, an den das Virus mit der Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spike-Proteins vor Eintritt in die Wirtszelle bindet. Dadurch ist zu erwarten, dass einige nach einer Infektion mit dem SARS-CoV-2-Wildtyp gebildete neutralisierende Antikörper aus dem Serum von Genesenen die Virusvarianten schlechter oder gar nicht erkennen.

Neutralisierende Antikörper binden an das Spike-Protein und können so die Infektion der Wirtszelle verhindern. Das Spike-Protein ist aus 2 Untereinheiten aufgebaut. S1 ist verantwortlich für die Bindung des Virus an die ACE2-Domäne des Wirtszellrezeptors und S2 ist verantwortlich für die darauffolgende Fusion der Virushülle mit der Membran der Wirtszelle.

Um einen Impfschutz gegen SARS-CoV-2 und dessen Varianten zu generieren, wird bei vielen der bis dato zugelassenen Impfstoffe das Oberflächenprotein Spike als mRNA/Lipidprotein-Komplex (Comirnaty® von BioNTech/Pfizer und Spikevax® von Moderna) oder als doppelsträngige Gensequenz verpackt in der Kapsidhülle einer Adenovirusvariante (Vaxzevria® von AstraZeneca und der Coronaimpfstoff Janssen® von Johnson & Johnson) injiziert. Die Immunisierung führt zur Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen, die die virusinfizierten Zellen abtöten, und zur Ausbildung entsprechender Gedächtnis-T-Zellen. Außerdem kommt es zur Produktion neutralisierender Antikörper und zur Ausbildung von Gedächtnis-B-Zellen, die im Falle einer erneuten Virusinfektion die entsprechenden Antikörper erneut produzieren.

Die beiden mRNA-Impfstoffe haben laut Robert Koch-Institut eine Wirksamkeit von etwa 95 %. Die Wirksamkeit des Präparats von AstraZeneca liegt bei bis zu 80 % und das Vakzin von Johnson & Johnson bietet einen rund 65%igen Schutz vor einer Erkrankung an COVID-19 verursacht durch den Wildtyp des Virus.

Neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2-Varianten

Seit Auftreten der neuen Varianten von SARS-CoV-2 wird untersucht, ob neutralisierende Antikörper, gebildet von Menschen, die mit dem Wildtypvirus infiziert waren, auch die Virusvarianten erkennen. Die Neutralisierungsassays werden dabei mit Pseudoviren durchgeführt. Dabei handelt es sich um chimäre Viren, die aus der Erbinformation eines nichtreplizierenden lentiviralen Virus (hier: HIV) und seiner Lipidhülle sowie dem Oberflächenglykoprotein eines anderen Virus (hier: Spike-Protein von SARS-CoV-2) bestehen. Bei den beschriebenen Untersuchungen exprimierte das Pseudovirus das Spike-Protein an der Oberfläche sowie Luciferase als Nachweis für eine Infektion der Wirtszelle durch das Virus. Je mehr Pseudoviren in die Wirtszelle eindringen, desto höher ist die Intensität des ausgestrahlten Lichts der Luciferase – und dies ist wiederum abhängig von Affinität und Menge der bei dem Test eingesetzten neutralisierenden Antikörper aus den Patientenseren.

Wibmer et al. testeten die Neutralisationsfähigkeit des Serums von Genesenen nach einer Wildtyp-SARS-CoV-2-Infektion mit einer rekombinanten Virusvariante, welche die Mutationen N501Y, E484K und K417N enthielt, sowie mit der in Südafrika erstmals nachgewiesenen Beta-Variante. Diese enthält neben den oben genannten noch weitere Mutationen im Spike-Protein. Von 44 getesteten Patienten zeigten die Antikörper aus dem Blutserum bei fast der Hälfte keine neutralisierende Wirkung gegen die Beta-Variante. Nur 3 Proben zeigten eine hohe Neutralisationsaktivität des Serums. Im Vergleich dazu zeigten nur 27 % der Seren gegen die rekombinanten Viren mit 3 Mutationen keine Neutralisierungsaktivität; 23 % zeigten noch eine hohe Aktivität, die restlichen 50 % eine geringe bis mittlere Aktivität (1). Das bedeutet, dass Patienten, die mit dem Ursprungsvirus infiziert waren, nicht unbedingt vor einer Reinfektion mit der Beta-Variante geschützt sind.

Allerdings wurden auch nichtneutralisierende Antikörper im Serum entdeckt, welche die Beta-Variante erkannten. Nichtneutralisierende Antikörper können zwar die Infektion der Wirtszelle durch SARS-CoV-2 nicht verhindern, sie binden aber an das Virus und markieren es so für die Makrophagen, die dann das Virus aufnehmen und zerstören können.

Zhou et al. publizierten ähnliche Ergebnisse: Sie zeigten, dass der Neutralisationstiter von genesenen Patienten – infiziert mit einer SARS-CoV-2-Wildtypvariante aus Wuhan – gegen die Beta-Variante im Durchschnitt um den Faktor 13,3 reduziert war. Bei 18 von 34 Patienten lag die Neutralisierung bei einer Plasmaverdünnung von 1 : 20 bei weniger als 50 %. Die Arbeitsgruppe testete außerdem isolierte neutralisierende monoklonale Antikörper aus den Seren der Genesenen mit der Beta-Variante. Von 22 isolierten neutralisierenden Antikörpern zeigten 7 keine Neutralisationsaktivität, 4 eine sehr geringe Aktivität, 5 eine sehr gute Neutralisationsaktivität und 6 Antikörper zeigten eine mittlere Aktivität (2).

Signifikant reduzierte Antikörpertiter nach Impfung

Interessant sind auch Ergebnisse, die zeigen, welche Antikörper-Neutralisationsstiter nach Impfung mit einem mRNA- oder Vektorvakzin gegen einzelne Varianten in den Seren der Geimpften gemessen werden. Die Autoren um Zhou zeigten, dass der Antikörper-Neutralisierungstiter gegen die Beta-Variante nach 2-maliger Impfung mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech/Pfizer oder dem Vektorimpfstoff von AstraZeneca signifikant reduziert ist: Für den mRNA-Impfstoff war der Titer im Serum für die Beta-Variante 7,6-fach niedriger als für ein Wildtypisolat aus Wuhan (Viktoria-Variante). Der Titer des Serums nach AstraZeneca-Impfung war 9-fach niedriger im Vergleich zur Viktoria-Variante (2).

Ein weiterer Vergleich der neutralisierenden Aktivität von Antikörpern gegen die Alpha-, Beta- und Delta-Varianten aus den Seren von Individuen nach 2-maliger Impfung mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech/Pfizer zeigte einen um das 3- bis 16-Fache reduzierten Neutralisationstiter gegen die Varianten Delta und Beta verglichen mit der Alpha-Variante. Nach einmaliger Impfung war ein Neutralisationstiter gegen die 3 Varianten nicht zu detektieren. Ähnliche Ergebnisse wurden nach Impfung mit dem Vektorvakzin von AstraZeneca gefunden (3).

In einer anderen Studie wurden die Gene monoklonaler neutralisierender Antikörper aus dem Blutserum von Genesenen und Geimpften kloniert und die erhaltenen Antikörper gegen rekombinante Varianten des Spike-Proteins getestet . Collier et al. konnten zeigen, dass von 60 rekombinanten Antikörpern, isoliert aus 15 Genesenen nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 Anfang 2020, 33,3 % eine mehr als 2-fache Abnahme der Neutralisationsaktivität gegen die Alpha-Variante im Vergleich zum Wildtypvirus zeigten (4). Interessanterweise zeigten 8 von 10 monoklonalen Antikörpern gegen die N-terminale Domäne des Wildtyp-Spike-Proteins keine neutralisierende Wirkung gegen das Spike-Protein der Alpha-Variante. Antikörper, die die Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Proteins erkannten, waren dagegen in ihrer Neutralisationsaktivität der Variante gegenüber nicht eingeschränkt.

Einige Antikörper, die direkt an das Bindungsmotiv (Aminosäuren der Bindungsdomäne des Spike- Proteins, die direkt in Kontakt mit Aminosäuren des Wirtszellrezeptors treten) andocken, zeigten eine 100%ige Reduktion der Neutralisation (4).

Vor Kurzem konnte auch gezeigt werden, welche Antikörper nach der Impfung mit den mRNA-Vakzinen von BioNTech/Pfizer und Moderna gebildet werden. Acht Wochen nach der 2. Dosis zeigten die Geimpften einen hohen Serum-Antikörpertiter gegen das SARS-CoV-2-Spike-Protein und die RBD. Im Gegensatz dazu waren die Neutralisationstiter gegen Virusvarianten mit den Mutationen K417N/E484K/N501Y oder N501Y und E484K geringfügig, aber signifikant reduziert. Von 8 ausgewählten geimpften Individuen wurden 127 Antikörper isoliert und 84 davon im ELISA mit 10 unterschiedlich mutierten RBD-Varianten getestet. Dabei zeigten 26 % der 84 getesteten Antikörpern eine mindestens 5-fach schwächere Bindung gegenüber mindestens einer der 10 mutierten RBD (5).

Robuste Immunantwort nach Infektion und Impfung

Eine genaue Analyse der variablen Gensequenzen von RBD-Antikörpern aus Infizierten und Geimpften zeigte, dass die Anzahl der Mutationen bei 2-malig Geimpften (getestet im Durchschnitt nach 8 Wochen) größer ist als bei Rekonvalenzenten, die 1,3 Monate nach der Infektion getestet wurden. Nach 6,2 Monaten zeigten die Rekonvaleszenten dann eine höhere Diversität in den variablen Antikörpergenen. Interessanterweise ist nach 6,2 Monaten die Anzahl der Gedächtnis-B-Zellen, die Antikörper gegen die RBD produzieren, bei den Rekonvalenzenten nach natürlicher Infektion ähnlich wie bei mit mRNA-Vakzinen Geimpften, was für eine robuste Immunantwort nach der mRNA-Impfung spricht (5).

Dejnirattisai et al. zeigten, dass Antikörper, die aus mit frühen SARS-CoV-2-Stämmen (vor Auftreten der Alpha-Variante) infizierten Patienten isoliert wurden, eine deutlich reduzierte Bindung an die P1-Variante zeigen, einige Antikörper die P1-Variante sogar gar nicht erkannten (6). Die Reduzierung der Bindungsaffinität war stärker als bei der Alpha-Variante, aber ähnlich der bei der Beta-Variante zu beobachtenden Veränderung. Eine mögliche Erklärung liegt darin, dass beide Varianten – P1 und Beta – die gleichen Mutationen in der Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Proteins besitzen und sich dort nur in der Position K417N in der Beta-Variante und K417T in der P1-Variante unterscheiden.

Auch Seren von 2-mal mit dem mRNA-Impfstoff von BioNTech/Pfizer oder dem Vektorimpfstoff von AstraZeneca geimpften Individuen wurden mit der P1-Variante getestet. Der Titer an Antikörpern, die in der Lage waren, P1 zu neutralisieren, war nach der Impfung mit BioNTech/Pfizer um das 2,5-Fache niedriger als der Titer an neutralisierenden Antikörpern gegen die Viktoria-Variante. Nach der Impfung mit AstraZeneca wurde ein 2,9-fach niedrigerer Neutralisationstiter gemessen.

Weiterhin zeigte sich, dass sich die P1-Variante leichter mit Antikörpern neutralisieren lässt als die Beta-Variante, woraus die Autoren ableiteten, dass Veränderungen in Regionen außerhalb der Rezeptorbindungsdomäne eine große Rolle spielen (6).

Impfstoffe verhindern einen schweren Krankheitsverlauf

Neuere Publikationen untersuchen, wie gut die einzelnen Impfstoffe vor einem milden oder schweren Krankheitsverlauf nach einer Infektion mit Virusvarianten schützen. Eine Studie, die Anfang des Jahres in Katar während der 2. und 3. Welle – verursacht durch die Variante B. 1.1.7. (Alpha) und B.1.351 (Beta) – durchgeführt wurde, untersuchte diesen Schutz (7). Es zeigte sich, dass der Impfstoff von BioNTech/Pfizer 14 Tage nach 2-maligem Impfen (und darüber hinaus) zu 89,5 % vor einer Infektion mit der Alpha-Variante und zu 75,0 % vor einer Infektion mit der Beta-Variante schützt. Einen schweren oder tödlichen Verlauf der COVID-19-Erkrankung verhinderte die Impfung bei einer Infektion mit Alpha zu 100 % und bei einer Infektion mit Beta zu 97,4 %.

Auch für die Vakzine von AstraZeneca und Johnson & Johnson wurde gezeigt, dass der Schutz vor einer Infektion mit Virusvarianten reduziert ist. Gleiches gilt für die beiden noch nicht zugelassenen Impfstoffe NVX-CoV2373 von Novavax, einem Protein-Impfstoff, und den traditionellen Todimpfstoff Coronavac aus China. Der Vektorimpfstoff von AstraZeneca zeigte eine Wirksamkeit von 70 % gegen die Entstehung symptomatischer Infektionen bei der Alpha-Variante. Einen Schutz vor einem leichten Krankheitsverlauf bei einer Infektion mit Alpha bot die Impfung nicht. Der Impfstoff von Johnson & Johnson zeigte bei Beta-Infektionen in Südafrika einen 52%igen Schutz vor moderaten Krankheitsverläufen und einen 72%igen Schutz vor schweren Krankheitsverläufen. Novavax erreichte hier einen Impfschutz von 60 % (8). Der Impfstoff von Moderna reagiert gegen unterschiedliche Linien der Beta-Variante, 3 ursprünglich in Indien nachgewiesenen Varianten (Kappa- und Delta-Varianten), außerdem gegen die Eta-Variante, die zuerst in Nigeria entdeckt wurde, außerdem gegen die A.23.1- und A.VOI.V2-Varianten, die zuerst in Uganda und Angola auftraten. Der Neutralisationstiter gegen die einzelnen Varianten ist aber beim derzeit verwendeten Moderna-Impfstoff um das 2,1- bis 8,4-Fache reduziert (9). BioNTech hat einen Impfstoff entwickelt, der sehr spezifisch gegen die Delta-Variante gerichtet ist und bereits klinisch getestet wird (10).

Therapeutische neutralisierende Antikörper sind eine vielversprechende Strategie in der Bekämpfung von COVID-19-Infektionen. Die meisten untersuchten Antikörper gegen SARS-CoV-2 binden an die RBD des Spike-Proteins, einige wenige binden an die N-terminale Domäne. In den USA haben einige monoklonale Antikörper bereits eine Notfallzulassung der FDA erhalten. In Europa werden von der EMA derzeit die Antikörper Bamlanivimab und Etesevimab, Regdanvimab, Casirivimab/Imdevimab und Sotrovimab geprüft. Obwohl sie noch nicht offiziell zugelassen sind, können therapeutische Antikörper in Deutschland bereits zur Anwendung kommen und wurden bereits im Januar von der Bundesregierung zentral beschafft (11).

Therapeutische Antikörper bei Infektionen mit Virusvarianten

Bamlanivimab reduziert die Konzentration des Virus im Blutserum und vermindert deutlich die Virusreplikation in den unteren Atemwegen. Das Medikament wird momentan in klinischen Studien für die Prophylaxe und Therapie von SARS-CoV-2-Infektionen eingesetzt (12).

Die Antikörperkombination aus Casirivimab und Imdevimab besitzt eine starke antivirale Aktivität und verhindert sogar die Verbreitung von Virusvarianten. So hatte zum Beispiel die Mutation N501Y, die in der Rezeptorbindungsstelle der Alpha-, Beta- und Gamma-Variante vorkommt, keinen Einfluss auf die Bindung der Antikörper (13).

Die therapeutischen Antikörper Bamlanivimab, Etesevimab, Casirivimab und Imdevimab sind auf ihre Neutralisierungsaktivität mit einer D614G-Variante sowie den Varianten Alpha, Beta und Delta getestet worden. Bamlanivimab neutralisierte nur die Alpha-Variante und die D614G-Linie. Etesevimab neutralisierte die D614G-Linie und die Delta-Variante. Casirivimab wirkte bei der D614-Variante sowie der Alpha- und der Delta-Variante. Imdevimab zeigte eine neutralisierende Aktivität bei allen 4 analysierten Varianten (3).

Ein Antikörper, der gegen die N-terminale Domäne des Spike-Proteins gerichtet ist, ist auch ein vielversprechender neutralisierender Antikörper für die COVID-19-Therapie. Die Struktur der Bindungsstelle des Antikörpers wurde kürzlich aufgeklärt: Der Antikörper bindet an 2 von insgesamt 5 Loops der N-terminalen Domäne und verhindert so, dass das Spike-Protein eine Konformation annimmt, die es dem Virus ermöglicht, in die Wirtszelle einzudringen (14).

Die Kombination von neutralisierenden anti-N-terminale Domäne-Antikörpern und Antikörpern, welche die Bindung des Spike-Proteins an den Rezeptor der Wirtszelle verhindern, könnte in Zukunft als Antikörper-Mischung auch neue Virusvarianten neutralisieren, die von den momentan vorhandenen Antikörpern einzeln nicht erkannt werden. Vor Kurzem wurde eine Mischung aus 2 Nanobodys (sehr stabile Antikörper, die nur aus einer variablen Domäne der schweren Kette bestehen und aus Kamelen isoliert werden können) entwickelt, die den Wildtyp von SARS-CoV-2 sowie die N501Y- und D614G-Varianten neutralisierten (15).

PD Dr. Thomas Böldicke
Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig

PD Dr. Böldicke gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Der Artikel unterlag nicht dem Peer-Review-Verfahren.

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3821
oder über QR-Code.

1.
Wibmer CK, Ayres F, Hermanus T, et al.: SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. Nat Med 2021; 4: 622–25 CrossRef MEDLINE
2.
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3.
Planas D, Veyer D, Baidaliuk A, et al.: Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization. Nature 2021; doi: 10.1038/s41586–021–03777–93 CrossRef MEDLINE
4.
Collier DA , De Marco A, Ferreira IATM, et al.: Sensitivity of SARS-CoV-2 B.1.1.7 to mRNA antibodies. Nature 2021; 593: 136–41 CrossRef MEDLINE
5.
Wang Z, Schmidt F, Weisblum Y, et al.: mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2. Nature 2021; 592: 616–22 CrossRef MEDLINE
6.
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7.
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8.
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9.
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10.
BioNTech/Pfizer: Pressemitteilung 8. Juli 2021; https://investors.biontech.de/de/news-releases/news-release-details/pfizer-und-biontech-geben-vor-dem-hintergrund-der-delta-variante (last accessed on 17 September 2021).
11.
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12.
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15.
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Übersicht über die aktuell als besorgniserregend eingestuften SARS-CoV-2-Varianten
Tabelle
Übersicht über die aktuell als besorgniserregend eingestuften SARS-CoV-2-Varianten
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