MedizinWissenschaftTherapiemöglichkeiten der Hämophilie
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MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Therapiemöglichkeiten der Hämophilie

Treatment options in hemophilia

Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 791-8; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0791

Miesbach, Wolfgang; Schwäble, Joachim; Müller, Markus M.; Seifried, Erhard

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Hintergrund: Im Jahr 2017 waren in Deutschland circa 4 550 Patienten mit Hämophilie in Behandlung. Die Therapie der Hämophilie erfolgt derzeit mit regelmäßiger prophylaktischer oder bedarfsweiser intravenöser Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors. Neuere Behandlungsoptionen beruhen auf alternativen Wirkprinzipien.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in MEDLINE/PubMed, ergänzt durch Expertenmeinungen und Empfehlungen von Fachgesellschaften.

Ergebnisse: In randomisierten kontrollierten Studien zeigte sich unter prophylaktischer Substitution mit Gerinnungsfaktoren eine geringere jährliche Blutungsrate von 3,27 (SD 6,24) im Vergleich zur bedarfsweisen Therapie mit einer Rate von 17,69 (SD 9,25) bei Kindern zwischen 30 Monaten und 6 Jahren. Bei Patienten von 12 bis 50 Jahren konnte ebenfalls ein großer Effekt auf die Blutungsrate gezeigt werden (1,9; SD 4,1 bei Prophylaxe mit Gerinnungsfaktoren versus 28,7; SD 18,8 bei Bedarfsbehandlung). Faktorpräparate mit verlängerter Halbwertszeit ermöglichen eine reduzierte Behandlungsfrequenz oder verhindern zu niedrige Faktortalspiegel. Alternativen zur Faktorsubstitution wurden kürzlich zugelassen oder befinden sich noch in Studien. Sie werden subkutan injiziert und verfügen über eine längere Halbwertszeit, was einen größeren Schutz vor Blutungen im Vergleich zur Standardtherapie bieten kann. Vorteil ist auch die teilweise breite Anwendung unabhängig vom Vorliegen eines Hemmkörpers. Im Falle der Gentherapie sind erste klinische Studien der Phase I sowohl bei Hämophilie A als auch bei Hämophilie B erfolgreich verlaufen.

Schlussfolgerung: Die Verfügbarkeit von Alternativen zur klassischen Substitutionstherapie wird die Entwicklung von Behandlungs-Algorithmen für Patienten mit Hämophilie erfordern. Noch ist unklar, inwieweit die Faktorsubstitution von den neuen Therapieformen als Erstlinientherapie infrage gestellt werden wird.

LNSLNS

Die Hämophilie ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Gerinnungsstörung mit einem Mangel an Gerinnungsfaktor VIII (FVIII, Hämophilie A) oder Gerinnungsfaktor IX (FIX, Hämophilie B). Die World Federation of Haemophilia (WFH) geht in ihrem jüngsten Jahresbericht von weltweit 196 706 erfassten Patienten mit Hämophilie aus, wovon 80–85 % auf die Hämophilie A entfallen (e1). Im Jahr 2017 waren in Deutschland circa 4 550 Patienten mit Hämophilie in Behandlung (e1).

Der Schweregrad der Hämophilie und das Ausmaß der klinischen Symptomatik werden durch die im Blut nachweisbaren Restaktivitäten von FVIII beziehungsweise FIX bestimmt. Je nach laborchemisch nachweisbarer Erniedrigung des Gerinnungsfaktors wird zwischen schwerer (Faktorspiegel < 1 %), mittelschwerer (Faktorspiegel 1–5 %) und milder Hämophilie (Faktorspiegel 5–40 %) unterschieden, da die Restaktivität das Blutungsrisiko beeinflusst (1). Während bei der unbehandelten schweren Hämophilie bis zu 60 Blutungen pro Jahr auftreten können, sind das bei der milden Hämophilie oft weniger als eine Blutung (1). Klinisch lässt sich die mittelschwere von der schweren Hämophilie jedoch oft nicht abgrenzen (e2).

Als langjährig bewährter Goldstandard der Hämophilietherapie gilt die regelmäßige, blutungsverhütende Dauerbehandlung (Prophylaxe) mit Infusion von plasmatisch oder rekombinant hergestellten Faktorpräparaten. Ziel ist es, das Auftreten spontaner Gelenkeinblutungen zu minimieren. Bei sogenannten Durchbruchblutungen, nach Traumata, vor sportlichen Aktivitäten oder Operationen erfolgen zusätzliche Infusionen.

Die Entstehung eines Antikörpers (sogenannter Hemmkörper) gegen das Faktorkonzentrat (Hemmkörper-Hämophilie) ist die häufigste Behandlungskomplikation der schweren Hämophilie bei circa 30 % der Patienten und tritt insbesondere während der ersten Behandlungszeit im frühen Kindesalter und häufiger bei Hämophilie A als bei Hämophilie B auf (2). In diesem Fall bleibt die Substitution des Gerinnungsfaktors weitgehend wirkungslos und es kommen „bypassing“-Präparate, wie aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat oder rekombinant hergestellter aktivierter Gerinnungsfaktor FVII (rFVIIa), zum Einsatz. Bei circa 80 % der Patienten führt eine sogenannte Immuntoleranztherapie mit regelmäßigen, hoch dosierten und über einen längeren Zeitraum verabreichten Infusionen des Gerinnungsfaktors zu einer Elimination des Hemmkörpers (3). Das Risiko des Auftretens von Hemmkörpern ist multifaktoriell bedingt (2). Die Bedeutung der Wahl des Faktorkonzentrats plasmatischen oder rekombinanten Ursprungs wird hierbei kontrovers diskutiert (4, 5).

Behandlungsrelevante Daten werden nach § 21 Transfusionsgesetz (TFG) an das vom Paul-Ehrlich-Institut betriebene deutsche Hämophilieregister DHR gemeldet und ausgewertet (e3).

Methode

Die Übersicht basiert auf selektiver Literaturdurchsicht der Datenbank MEDLINE/PubMed unter Einsatz der relevanten Schlagwörter (wie „neue Therapieoptionen“, „randomisierte Studie“, „Hämophilie“) ergänzt durch Expertenmeinungen und Empfehlungen von Fachgesellschaften. Aktuelle Therapieoptionen sowie in der Entwicklung befindliche Therapieansätze werden beleuchtet. Die Seltenheit der Erkrankung und die geringe Teilnehmerzahl an Studien limitieren jedoch die empirische Relevanz einiger Daten.

Therapieziele der Hämophilie

Die Grundlagen für die Behandlung der Hämophilie werden durch gesetzliche Regelungen, Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten und Konsensus-Empfehlungen wissenschaftlicher Gesellschaften geschaffen, wonach das primäre Therapieziel die Verhütung der Blutung ist (6, 7). Die Publikation der neuen Querschnitts-Leitlinie der Bundes­ärzte­kammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten unter Berücksichtigung der neu zugelassenen Therapieoptionen der Hämophilie wird für das Jahr 2020 erwartet.

Grundsätzlich soll die Behandlung in einem Hämophiliezentrum oder in Zusammenarbeit mit einen solchen Zentrum erfolgen. Für die Struktur von Hämophiliezentren und die Anforderung an die Versorgung von Patienten mit seltenen angeborenen oder erworbenen hämophilen Gerinnungsstörungen existieren Leitlinien der GTH (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung) (8).

Bedeutung der prophylaktischen Faktorsubstitution

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von FVIII und FIX sind häufige intravenöse Injektionen in gewichtsabhängiger Dosierung erforderlich. Zur Prophylaxe bei Hämophilie A werden 25–40 internationale Einheiten (IE)/kg Kg 3 × pro Woche und bei der Hämophilie B 2–3 × 25–40 IE/kg Kg pro Woche empfohlen (7). Die Dosierung ist individuell anzupassen und kann je nach Blutungstyp und -häufigkeit, Gelenkstatus, Aktivitätslevel und dem pharmakokinetischen Profil des Patienten variieren (9).

Prospektive, randomisierte Studien belegen den Nutzen der prophylaktischen Faktorsubstitution zum Schutz vor Blutungen und zum Erhalt der Gelenkgesundheit im Vergleich zur bedarfsweisen Therapie: Es wurden 65 Kinder mit schwerer Hämophilie A bis zu einem Alter von 30 Monaten eingeschlossen und bis zum 6. Lebensjahr regelmäßig verfolgt (10). Diejenigen mit einer Bedarfsbehandlung (n = 33) hatten im Vergleich zu der Gruppe mit prophylaktischer Faktorsubstitution (n = 32) ein signifikant häufigeres Auftreten von Blutungen pro Jahr (17,69 ± 9,25 SD versus 3,27 ± 6,24 SD; p < 0,001) und einen mittels MRT-Untersuchung nachgewiesenen deutlich schlechteren Gelenkstatus (OR 6,1; 95-%-KI: [1,5; 24,4]).

In einer weiteren randomisierten Studie aus dem Jahr 2017 wurden von 2008 bis 2013 insgesamt 84 Patienten mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie A im Alter von 12–50 Jahren eingeschlossen und drei Jahre lang verfolgt (11). Bei höherem medianen Faktorverbrauch pro kg Körpergewicht und Jahr in der Prophylaxegruppe (n = 42) als in der bei Bedarf behandelten Gruppe (4 102 IE, Q1 3 904, Q3 4 312 versus 1 700 IE, Q1 1 124, Q3 2 263), lag die mittlere jährliche Blutungsrate in die Gelenke in der Prophylaxegruppe bei 1,9 (SD 4,1) versus 28,7 (SD 18,8) unter Bedarfstherapie. Über den gesamten Zeitraum blieben 15 Patienten der Prophylaxegruppe blutungsfrei. Ferner ließ sich unter Bedarfstherapie eine vergleichsweise höhere Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen nachweisen (11):

  • Kontakt zu Hämophiliezentrum 2,43-fach
  • Kontakt zu Hausarzt 3,17-fach
  • Laborleistungen 1,79-fach
  • Gelenkoperationen 23,8 % versus 9,5 % (Prophylaxegruppe)

Unter frühzeitiger prophylaktischer Faktorsubstitution zeigte sich auch ein positiver Einfluss auf die Hemmkörperentstehung. In der retrospektiven CANAL-Studie wurden 316 Kinder mit schwerer Hämophilie A eingeschlossen, die zum ersten Mal mit einem Faktor-VIII-Präparat behandelt wurden. Hierbei entwickelten 82 Patienten (26 %) einen Faktor-VIII-Hemmkörper (12), wobei die 196 Kinder mit einer regelmäßigen, prophylaktischen Faktor-VIII-Substitution ein deutlich niedrigeres Hemmkörperrisiko aufwiesen (OR 0,4 [0,2; 0,8]) (e4).

Studien zum Langzeitverlauf der Hämophilie weisen darauf hin, dass trotz frühzeitig einsetzender regelmäßiger prophylaktischer Faktorsubstitution und der damit einhergehenden Belastungen für die Patienten ein spontan auftretendes Blutungsrisiko bestehen bleibt und die Entwicklung einer hämophilen Arthropathie nicht gänzlich verhindert werden kann (13, 14). Anhand prospektiv gesammelter Daten von 4 899 US-amerikanischen Patienten mit Hämophilie zeigte sich, dass trotz verbesserter Verfügbarkeit moderner Behandlungsmöglichkeiten bei den zwischen 1983 und 1992 geborenen Patienten mit schwerer Hämophilie etwa ein Drittel der Patienten (35,5 % von 1 548 Patienten) mehr als fünf Gelenkeinblutungen in sechs Monaten hatte, bei 14,8 % eine Bewegungseinschränkung betroffener Gelenke und bei 5,8 % eine dauerhafte Behinderung auftrat (13). Daten aus Deutschland, die einen Zeitraum von 26 Jahren umfassen, zeigen, dass trotz frühzeitiger Initiierung der prophylaktischen Therapie nach zehn Jahren Gelenkschäden nachweisbar sind, am frühesten an den Sprunggelenken (14).

Halbwertszeitverlängerte Faktorpräparate

Die Halbwertszeit von Faktor VIII im Plasma beträgt zehn bis zwölf Stunden, diejenige von Faktor IX 16–18 Stunden. Durch Faktorpräparate mit verlängerter Halbwertszeit kann das Injektionsintervall reduziert oder der Talspiegel erhöht werden. Zur Verzögerung der Clearance werden verschiedene Techniken eingesetzt, wie Fusionstechniken oder Pegylierung (kovalente Bindung von Polyethylenglykol (PEG) an bestimmte Stellen des FVIII-Moleküls) (e5). Die Fusion erfolgt jeweils mit anderen, rekombinant hergestellten Proteinen, wie der Fc-Region von Immunglobulinen oder Albumin, die eine erheblich längere Halbwertszeit im Blutkreislauf haben und vor frühzeitigem Abbau schützen (e6, e7).

Die Halbwertszeit des FVIII ist durch Bindung an den von-Willebrand-Faktor limitiert (e8) und soll mindestens das 1,3-fache eines Standard-FVIII-Präparats betragen, um bei gleichbleibenden Spiegeln des Gerinnungsfaktors eine Reduktion des Dosierungsintervalls von 3 ×/Woche auf 2 ×/Woche zu ermöglichen (15). Neuere Informationen aus Phase-1-/Phase-2-Studien zeigen für ein an die Domäne 3 des von-Willebrand- Faktor gekoppeltes Faktor-VIII-Präparat eine weitere Verlängerung der Halbwertszeit, die zukünftig eine einmal wöchentliche Injektion ermöglichen könnte (e9).

Halbwertszeitverlängerte FIX-Präparate erzielen im Vergleich zu Standard FIX-Präparaten eine 2,4- bis 4,8-fach verlängerte Halbwertszeit, was die effektive prophylaktische Therapie alle ein bis zwei Wochen ermöglicht. Das Sicherheitsprofil wurde als vergleichbar mit den Standard-FIX-Präparaten beschrieben (16). Die verschiedenen halbwertszeitverlängerten Präparate und die Ergebnisse der wichtigsten Studien in den zugelassenen Dosierungen sind in der eTabelle und der Tabelle 1 zusammengefasst.

Blutungsrate unter prophylaktischer Therapie mit halbwertszeitverlängerten Faktorkonzentraten
Blutungsrate unter prophylaktischer Therapie mit halbwertszeitverlängerten Faktorkonzentraten
Tabelle 1
Blutungsrate unter prophylaktischer Therapie mit halbwertszeitverlängerten Faktorkonzentraten
Verlängerung der Halbwertszeit bei FVIII- und FIX-Präparaten*
Verlängerung der Halbwertszeit bei FVIII- und FIX-Präparaten*
eTabelle
Verlängerung der Halbwertszeit bei FVIII- und FIX-Präparaten*

Die Zulassung der pegylierten Präparate ist auf Patienten älter als zwölf Jahre beschränkt. Die empfohlene Dosis und Frequenz kann je nach individuellem Ansprechen variiert werden.

Unter Therapie mit langwirksamen Konzentraten können Faktorspiegel falsch hoch oder niedrig gemessen werden, weshalb für einige Präparate spezifische Tests erforderlich sind (24). In Empfehlungen von Ärztevereinigungen aus Großbritannien und Belgien wird die Bedeutung der pharmokokinetischen Messung, des unterschiedlichen individuellen Ansprechens und der Laborvariabilität bei der Faktorbestimmung hervorgehoben. Bei nicht sehr aktivem Lebensstil kann die Behandlungsfrequenz eventuell noch weiter reduziert werden. Auch können Patienten mit mittelschwerer Hämophilie von halbwertszeitverlängerten Präparaten profitieren (25, e17). Daten zur Verschreibung und sozioökonomische Analysen sind aus Italien, Schweden und USA publiziert, wonach aufgrund der reduzierten Verabreichungsfrequenz die Kosten für die Behandlung mit langwirksamen Präparaten nicht ansteigen (e18e20).

Die nicht gerinnnungsfaktorbasierte Therapie der Hämophilie

Neuartige Therapieansätze streben eine Behandlung der Hämophilie ohne Substitution von Gerinnungsfaktoren an, zum Beispiel durch Faktoranaloga oder durch Suppression natürlicher Antagonisten der Gerinnungskaskade.

Emicizumab ist ein bispezifischer, humanisierter monoklonaler Antikörper, der in Deutschland am 23. Februar 2018 für die prophylaktische Therapie von Patienten mit Hämophilie A und Hemmkörper und am 13. März 2019 für Patienten mit schwerer Hämophilie A ohne Hemmkörper jeden Alters in der Dosierung von 1,5 mg/kg KG 1 × wöchentlich, 3 mg/kg KG 1 × alle zwei Wochen oder 6 mg/k KGg 1 × alle vier Wochen zugelassen ist (jeweils nach einer Loading-Dosis von 3 mg/kg KG pro Woche für vier Wochen (Grafik) (26). Zur Behandlung von darunter auftretenden Blutungen ist weiterhin die Therapie mit einem FVIII- oder Bypasspräparat erforderlich.

Schematische Darstellung des Wirkmechanismus des bispezifischen Antikörpers Emicizumab (26)
Schematische Darstellung des Wirkmechanismus des bispezifischen Antikörpers Emicizumab (26)
Grafik
Schematische Darstellung des Wirkmechanismus des bispezifischen Antikörpers Emicizumab (26)

In vier verschiedenen Phase-3-Studien (HAVEN 1–HAVEN 4) (2730) zeigte sich bei Patienten mit Hämophilie A mit und ohne Hemmkörper unterschiedlichen Alters eine deutliche Reduktion der Blutungen im Vergleich zur zuvor durchgeführten Standardtherapie mit Faktorkonzentraten entweder im intraindividuellen Vergleich oder im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die die prophylaktische oder bedarfsweise Therapie mit einem Faktorkonzentrat weiterführte (Tabelle 2). Der primäre Endpunkt war die annualisierte Blutungsrate der mit Faktor- oder Bypasskonzentraten behandelten Blutungen. Weitere Blutungsarten wurden ebenfalls erfasst (zum Beispiel alle Blutungen, behandelte Spontanblutungen, behandelte Gelenkblutungen), sind hier aber nicht dargestellt.

Studienprogramm HAVEN 1—4 zu Emicizumab
Studienprogramm HAVEN 1—4 zu Emicizumab
Tabelle 2
Studienprogramm HAVEN 1—4 zu Emicizumab

Über alle HAVEN-Studien hinweg hatten 63–87 % der Patienten keine behandelten Blutungen. Mit längerer Behandlungsdauer (73–96 Wochen) stiegen diese Werte auf 86–94 % an (e21).

Häufige Nebenwirkungen sind lokale Reaktionen an der Einstichstelle (bei 22 % der Patienten in der HAVEN-4-Studie [30]). Antikörper gegen Emicizumab wurden in den HAVEN-Studien bei 3,5 % der Studienteilnehmer gefunden (e22). Thrombotische Mikroangiopathien sind in der HAVEN-1-Studie bei 3 der 105 Patienten in Assoziation mit der Gabe von aktiviertem Prothrombin-Komplex-Konzentrat zur Behandlung von sogenannten Durchbruchsblutungen bei Patienten mit Hemmkörperhämophilie aufgetreten (27). Im weiteren Studienverlauf wurde die Kombination von Emicizumab und aktiviertem Prothrombin-Komplex-Konzentrat unterlassen, im Blutungsfall ausschließlich mit rFVIIa behandelt. In dem medianen Beobachtungszeitraum von 82,4 Wochen sind keine weiteren Nebenwirkungen aufgetreten (e22).

In den beiden Indikationen schwere Hämophilie A und Hemmkörperhämophilie haben das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) und der gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) keinen quantifizierbaren Zusatznutzen von Emicizumab attestiert (e23e25). Die Guidelines des britischen National Institute for Health and Care Excellence (NICE) befürworten die Möglichkeit der Behandlung mit Emicizumab bei Patienten mit Hämophilie A und Hemmkörpern (e26).

Als Besonderheiten im Umgang mit Patienten auf Emicizumab ist darauf hinzuweisen, dass bereits subtherapeutische Konzentrationen von Emicizumab die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) normalisieren. Somit schließt eine unter Emicizumab normalisierte aPTT ein erhöhtes Blutungsrisiko nicht aus (31). Darauf wird auch in den Patientenpässen aufmerksam gemacht. Zum Monitoring kommen entweder chromogen bestimmbare Faktorteste zum Einsatz oder globale Gerinnungstests wie zum Beispiel die Thrombingeneration (31).

Zur Umstellung von vorheriger prophylaktischer Therapie mit Faktorpräparaten sollen bei Hemmkörperhämophilie Bypasspräparate (rFVIIa) 24 Stunden zuvor abgesetzt werden. Eine Kombination mit aktivierten Prothrombin-Komplex-Konzentrat ist zu vermeiden. Bei Patienten mit schwerer Hämophilie A können FVIII-Präparate noch bis zu sieben Tagen nach der ersten Emicizumab-Gabe gegeben werden (e27).

Weitere, noch in Studien befindliche Therapeutika mit längerer Halbwertszeit, wie die Hemmung von Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI, zum Beispiel durch den monoklonalen Antikörper Concizumab) (32) und Antithrombin (durch „small interfering RNA“-Moleküle) (33), werden ebenfalls subkutan appliziert und sind sowohl für Patienten mit Hämophilie A und Hämophilie B mit und ohne Hemmkörper sowie eventuell weitere Blutungserkrankungen geeignet.

Die Gentherapie der Hämophilie

Im Gegensatz zu den bisherig dargestellten Therapieoptionen stellt die Gentherapie der Hämophilie eine möglichst dauerhafte Anhebung der Faktorspiegel bis zur Normalisierung in Aussicht, die nach einer einmaligen Infusion eines rekombinanten Vektors auf Basis des Adeno-assoziierten-Virus (AAV) mit dem Gen für den fehlenden Gerinnungsfaktor erreicht werden soll. Die circa 60-minütige Infusion kann mittlerweile ambulant durchgeführt werden. AAV werden als virale Vektoren in der In-vivo-Gentherapie verwendet, weil sie nicht mit Krankheiten assoziiert sind, je nach Serotyp einen starken Lebertropismus zeigen und sich das virale Erbgut nicht in das Genom der Wirtszelle integriert (34).

Erstmalige, bahnbrechende Ergebnisse zur Gentherapie der Hämophilie B wurden in den Jahren 2011 und 2014 publiziert (35, 36). Die Autoren können mittlerweile eine kontinuierliche Genexpression über die letzten acht Jahre überblicken. Auch spät auftretende Nebenwirkungen wurden in diesem Zeitraum nicht berichtet (37). In Tabelle 3 sind die Ergebnisse der bislang publizierten Phase-1-Studien zur Gentherapie der Hämophilie A und B zusammengefasst. Aktuell werden verschiedene Phase-3-Studien an größeren Kollektiven von erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie ohne das Vorliegen eines Hemmkörpers durchgeführt.

Studien zur Gentherapie der Hämophilie A und Hämophilie B
Studien zur Gentherapie der Hämophilie A und Hämophilie B
Tabelle 3
Studien zur Gentherapie der Hämophilie A und Hämophilie B

In den meisten Studien werden Patienten mit neutralisierenden Antikörpern gegen AAV ausgeschlossen, die bei bis zu 50 % der Bevölkerung existieren (e28). Ferner wurde bei manchen Patienten eine eventuelle immunologisch bedingte, transiente Lebertoxizität (GPT-Anstieg) beobachtet, die teilweise zu einer Wirkungsabschwächung führte (3540).

Ausblick

Die neuen Therapieoptionen beruhen auf neuen Wirkprinzipien und ermöglichen teilweise eine subkutane Applikation mit verlängerter Halbwertszeit. Ein weiterer Vorteil ist die breite Anwendung teils bei Patienten sowohl mit Hämophilie A als auch bei Patienten mit Hemmkörperhämophilie und Hämophilie B. In Tabelle 4 sind die Charakteristika der neuen Therapieoptionen der Hämophilie zusammengefasst.

Charakteristika der neuen Therapieoptionen der Hämophilie
Charakteristika der neuen Therapieoptionen der Hämophilie
Tabelle 4
Charakteristika der neuen Therapieoptionen der Hämophilie

Die Verfügbarkeit von Alternativen zur klassischen Substitutionstherapie wird die Entwicklung neuer Behandlungsalgorithmen erfordern. Es ist unklar, inwieweit von den neuen Therapieformen die Faktorsubstitution als Erstlinientherapie der Hämophilie A und die Immuntoleranztherapie bei Hemmkörper-Hämophilie infrage gestellt werden wird. Evidenzbasierte Empfehlungen zur Ersttherapie und Umstellung auf die neuen Therapieoptionen und Langzeitdaten zur Sicherheit stehen noch aus, insbesondere in Kombination mit der Anwendung von bei Blutungen oder operativen Eingriffen zusätzlich erforderlichen Faktor- oder Bypasskonzentraten.

Ein generelles Monitoring des Ansprechens auf die subkutanen Therapien ist aufgrund der fixen Dosierungen nicht erforderlich und mit herkömmlichen Gerinnungstesten nicht möglich. Zur Abschätzung der Gerinnungseinflusses können spezielle oder globale Gerinnungsteste eingesetzt werden. Aufgrund der Komplexität der neuen Therapien und ihrer Interaktion mit Gerinnungsfaktorpräparaten sowie der Labortestung sollte die Therapie in einem damit erfahrenen Hämophiliezentrum erfolgen. Gerade im Hinblick auf die neuen Therapieoptionen bleibt ein systematisches, qualitätsgesichertes Schulungsprogramm wichtig für Ärzte, Patienten und Eltern.

Danksagung
Die Autoren danken Herrn Prof. Halvard Bönig für die kritische Durchsicht des Manuskripts und die hilfreichen Anregungen und Ratschläge.

Interessenkonflikt
Prof. Miesbach erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Bayer, BioMarin, Biotest, CSL Behring, Chugai, Freeline, Novo Nordisk, Octapharma, Pfizer, Roche, Sobi, Takeda/Shire und uniQure. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse erstattet von Bayer, Biotest, CSL Behring, Novo Nordisk, Octapharma und Takeda/Shire. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurde er honoriert von Bayer, Biotest, CSL Behring, Octapharma, Sobi, Novo Nordisk, Pfizer, Stago und Takeda/Shire. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben wurden ihm Gelder auf ein Drittmittelkonto gezahlt von Bayer, Biotest, CS Behring, Novo Nordisk, Octapharma, Stago, Pfizer, Takeda/Shire und Werfen.

Dr. Schwäble erhielt Erstattung von Reise- und Übernachtungskosten sowie eine Forschungsförderung von uniQure.

Prof. Seifried wurde für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben Gelder auf ein Drittmittelkonto gezahlt von uniQure.

Dr. Müller erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten eingereicht: 30. 4. 2019, revidierte Fassung angenommen: 29. 8. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Wolfgang Miesbach
Universitätsklinikum Frankfurt
Hämostaseologie/Hämophiliezentrum
Medizinische Klinik 2
Institut für Transfusionsmedizin
60528 Frankfurt am Main
wolfgang.miesbach@kgu.de

Zitierweise
Miesbach W, Schwäble J, Müller MM, Seifried E: Treatment options in hemophilia. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 791–8.
DOI: 10.3238/arztebl.2019.0791

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www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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eTabelle:
www.aerzteblatt.de/19m0791 oder über QR-Code

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Schematische Darstellung des Wirkmechanismus des bispezifischen Antikörpers Emicizumab (26)
Schematische Darstellung des Wirkmechanismus des bispezifischen Antikörpers Emicizumab (26)
Grafik
Schematische Darstellung des Wirkmechanismus des bispezifischen Antikörpers Emicizumab (26)
Blutungsrate unter prophylaktischer Therapie mit halbwertszeitverlängerten Faktorkonzentraten
Blutungsrate unter prophylaktischer Therapie mit halbwertszeitverlängerten Faktorkonzentraten
Tabelle 1
Blutungsrate unter prophylaktischer Therapie mit halbwertszeitverlängerten Faktorkonzentraten
Studienprogramm HAVEN 1—4 zu Emicizumab
Studienprogramm HAVEN 1—4 zu Emicizumab
Tabelle 2
Studienprogramm HAVEN 1—4 zu Emicizumab
Studien zur Gentherapie der Hämophilie A und Hämophilie B
Studien zur Gentherapie der Hämophilie A und Hämophilie B
Tabelle 3
Studien zur Gentherapie der Hämophilie A und Hämophilie B
Charakteristika der neuen Therapieoptionen der Hämophilie
Charakteristika der neuen Therapieoptionen der Hämophilie
Tabelle 4
Charakteristika der neuen Therapieoptionen der Hämophilie
Verlängerung der Halbwertszeit bei FVIII- und FIX-Präparaten*
Verlängerung der Halbwertszeit bei FVIII- und FIX-Präparaten*
eTabelle
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