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Medizin

Exom-Analyse findet Genfehler bei jeder zehnten Nierenerkrankung

Freitag, 28. Dezember 2018

/Monika Wisniewska, stockadobecom

New York – Eine Exom-Sequenzierung, die alle Abschnitte des Erbguts entschlüsselt, die die Baupläne für Proteine enthalten, hat in einer Kohortenstudie im New England Journal of Medicine (2018; doi: 10.1056/NEJMoa1806891) bei einem von 10 Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen eine genetische Ursache ermittelt. Bei einigen Patienten wurden zufällig weitere Gendefekte gefunden, die laut einer Genetiker-Fachgesellschaft einen medizinischen Handlungsbedarf darstellen.

Die sinkenden Kosten machen die DNA-Sequenzierung zunehmend für den klinischen Einsatz verfügbar. Ein Bereich, in dem genetische Störungen häufig sind, ist die Nephrologie. Ein Team um Ali Gharavi von der Columbia University in New York hat in den letzten Jahren das Exom von 3.315 Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen sequenzieren lassen. Es handelte sich zum einen um 2.187 Patienten, die wegen Nierenerkrankungen an der Universität behandelt wurden. Die übrigen 1.128 Patienten hatten an der AURORA-Studie teilgenommen, die in 24 Ländern den Einsatz von Rosuvastatin bei Dialysepatienten untersucht hatte. Die Exom-Analyse konzentrierte sich auf 625 Gene, die die Forschung mit Nierenerkrankungen in Verbindung bringt, sowie auf einige andere bekannte Erbkrankheiten.

Bei 307 der 3.315 Patienten (9,3 %) wurden Mutationen gefunden, die 66 mono­genetischen Krankheiten zugeordnet werden konnten. 2 Drittel aller Mutationen entfielen dabei auf 6 Gene mit bekannten Nierenerkrankungen: 75 Patienten hatten Mutationen in PKD1 und 22 Patienten in PKD2 (Ursache der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung). Bei 27 Patienten wurde eine Mutation in COL4A3, bei 21 Patienten in COL4A4 und bei 44 Patienten in COL4A5 gefunden (Ursache des Alport-Syndroms oder der Nephropathie vom Typ der dünnen Basalmembran). Insgesamt 9 Patienten hatten eine UMOD-assoziierte tubulo-interstitielle
Nierenerkrankung.

Diese Erkrankungen waren zuvor klinisch nicht immer erkannt worden. So war nur bei 35 von 91 Patienten mit Mutationen in COL4A3, COL4A4 oder COL4A5 ein Alport-Syndrom oder eine Nephropathie vom Typ der dünnen Basalmembran vermutet worden.

Eine genetische Diagnose ist nach Ansicht von Gharavi jedoch wichtig, da unter Umständen neben der Niere noch andere Organe betroffen sind. Patienten mit Alport-Syndrom hätten beispielsweise häufig Hörstörungen und Augenerkrankungen, die eine Konsultation bei HNO- und Augenarzt sinnvoll erscheinen ließen.

Laut Gharavi führte die genetische Diagnose bei 122 der 167 Patienten mit Gende­fekten zu neuen klinischen Einsichten: Darunter waren 65 Patienten, bei denen die Diagnose präzisiert werden konnte (etwa durch genaue Bestimmung des genauen genetischen Subtyps einer fokalen segmentalen Glomerulosklerose oder einer zystischen Erkrankung). Bei weiteren 18 Patienten wurde die Diagnose revidiert (etwa von fokaler segmentaler Glomerulosklerose zu COL4A3- oder COL4A4-assoziierter Nephropathie). Bei den übrigen 39 der 167 Patienten konnte durch die Exom-Analyse überhaupt erst eine präzise Diagnose gestellt werden (hier war vorher eine Nephropathie unbekannter Ursache diagnostiziert worden).

Eine Reklassifizierung kann bei Nierenerkrankungen Auswirkungen auf die Therapie haben. So ist eine immunsuppressive Therapie, die  bei Patienten mit fokal segmen­taler Glomerulosklerose Standard ist, bei Patienten mit Alport-Syndrom nicht wirksam (und damit wegen der Nebenwirkungen eher schädlich). Das Fehlen eines Gendefekts spricht dagegen für eine autoimmune Ursache, bei der eine Steroidbehandlung eher angezeigt ist.

Eine Exom-Analyse kann auch zu Zufallsbefunden führen. Bei 34 Patienten wurden Mutationen in einem der 59 Gene entdeckt, die das American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) als „actionable“ einstuft. Dazu gehören Mutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen oder zu einem plötzlichen Herztod führen können und eine medizinische Intervention erforderlich machen. Bei 26 dieser Patienten wurden in der Anamnese Hinweise auf die Erkrankung beim Patienten oder in der Familie gefunden. © rme/aerzteblatt.de

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