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Medizin

BabySeq: Exomscreening ermöglicht Früherkennung bei Neugeborenen

Freitag, 4. Januar 2019

 Sanger Sequencing. 3D illustration of a method of DNA sequencing /ktsdesign, stock.adobe.com
Bei rund 760 000 Neugeborenen pro Jahr in Deutschland geht man davon aus, dass bis zu 4 % Entwicklungsstörungen haben, die durch einzelne Genfehler verursacht werden. /ktsdesign, stock.adobe.com

Boston – Ein Exomscreening hat in einer Pilotstudie bei fast jedem 10. Neugeborenen eine genetische Erkrankung mit möglichen therapeutischen Konsequenzen nachgewiesen. Die Ergebnisse wurden jetzt im American Journal of Human Genetics (2019; doi: 10.1016/j.ajhg.2018.11.016) vorgestellt.

Das Neugeborenenscreening ist bisher auf eine Reihe von seltenen Stoffwechselstörungen beschränkt, die durch die konventionelle labormedizinische Untersuchung einer Fersenblutprobe erfolgt. Die Untersuchung könnte in Zukunft um eine Exom-Analyse erweitert werden. Dabei werden sämtliche Gene sequenziert, die Baupläne für Proteine enthalten. Technisch ist dies seit längerem möglich. Infolge der derzeitigen Preisentwicklung bei den Sequenzier-Automaten könnte das Exom-Screening in absehbarer Zukunft finanzierbar werden. In Deutschland würden Krankenkassen derzeit jedoch eine Genomsequenzierung oder eine Exome-Sequenzierung „nur in seltenen Ausnahmen zahlen“, sagte Hans-Hilger Ropers, emeritierter Direktor am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, Berlin und Facharzt am Institut für Humangenetik der Universität Mainz bei einer Pressekonferenz im November 2018.

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Das US-amerikanische BabySeq-Project untersucht derzeit, mit welchen Ergebnissen zu rechnen ist. Bei 159 Neugeborenen (darunter 128 gesunde Neugeborene und 31 Patienten einer neonatalen Intensivstation) wurde das gesamte Exom sequenziert. 

Wie ein Team um Alan Beggs von Boston Children's Hospital berichtet, wurden bei 15 Kindern (9,5 %) Gendefekte entdeckt, die im Kindesalter zu Erkrankungen führen können. 

Einige Gendefekte ermöglichen eine Behandlung

Darunter waren 5 Gendefekte mit einer Penetranz von über 80 % (bei denen also eine Erkrankung wahrscheinlich ist): Ein Kind mit Mutationen im Gen KCNQ4 (OMIM: 603537) könnte in der 2. Lebensdekade eine Schwerhörigkeit entwickeln (OMIM: 600101). Bei einem anderen könnte es wegen einer Variante im GLMN-Gen (OMIM: 601749) zu glomuvenösen Malformationen (MIM: 138000) kommen. Das sind vaskuläre Läsionen auf der Haut, die auf Druck schmerzhaft sind. Ein Kind von der Intensivstation, bei dem aufgrund einer Analatresie klinisch ein KGB-Syndrom vermutet wurde (OMIM: 148050), hatte in Wirklichkeit eine Variante im Gen ANKRD11 (OMIM: 611192), also eine andere genetische Erkrankung. Bei den beiden übrigen Kindern wurde ein möglicher Biotinidasemangel (OMIM: 253260]) und eine mögliche kongenitale Nebennierenhyperplasie mit 21-Hydroxylase-Mangel gefunden (OMIM: 201910), für die es ebenfalls Behandlungsmöglichkeiten gibt.

Die übrigen Kinder hatten Gendefekte mit einer Penetranz von 20 bis 80 %. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit war also deutlich niedriger. Darunter waren 6 Kinder mit einem erhöhten Risiko auf eine dilatative Kardiomyopathie (OMIM: 604145, 611407) oder eine hypertrophe Kardiomyopathie (OMIM: 115197). Dies wurde in 4 Fällen ausgelöst durch Mutationen im Gen TTN (OMIM: 188840) und bei den anderen beiden durch Varianten im Gen VCL (OMIM: 193065) oder im Gen MYBPC3 (OMIM: 600958).

Genvarianten in ELN (OMIM: 130160), CD46 (OMIM: 120920), SLC7A9 (OMIM: 604144) und G6PD (OMIM: 305900) könnten zu einer supravalvulären Aortenstenose (OMIM: 185500), zu einem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (OMIM: 612922), zu einer Typ I-Zystinurie (OMIM: 220100) oder einem zum Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (OMIM: 300908) führen. Auch hier liegt die Penetranz zwischen 20 bis 80 %. Ein Gendefekt führt nicht zwangsläufig zu einer Erkrankung. 

Bei 3 von 85 Kindern (3,5 %), bei denen die Eltern einer Analyse zustimmten, wurden Risikogene für Erkrankungen im Erwachsenenalter gefunden. Darunter waren 2 Kinder mit Mutationen im Brustkrebs-Gen BRCA2 und ein Kind mit einer Mutation im MSH2-Gen, die das Darmkrebsrisiko erhöht (Lynch-Syndrom).

Die Offenlegung von genetischen Risiken, die erst im Erwachsenenalter zur Erkrankung führen, ist unter Ethikern umstritten. Sie sehen das Selbstbestimmungsrecht des Kindes verletzt, das als Erwachsener selbst entscheiden sollte, ob es über die genetischen Risiken informiert werden möchte.

„Entwicklungsland“ Deutschland

In Deutschland wurden etwa 20.000 Exome gänzlich sequenziert, erläuterte Olaf Ries vom Universitätsklinikum Tübingen eine Schätzung für den klinischen Bereich bei einer Pressekonferenz im November 2018. Weitere 3.000 bis 5.000 Genomen wurden über europäische Förderung finanziert. Demgegenüber stehen 3 bis 4 Millionen Menschen mit einer seltenen Erkrankung und weitere Betroffene, unter anderem mit Tumorerkrankungen. „Da sind wir wirklich ein Entwicklungsland“, so der Ärztliche Direktor des Instituts für Medizinische Genomik und Angewandte Genomik.

Der National Health Service (NHS) des Vereinigten Königreichs hat beschlossen, die Komplettentschlüsselung des Erbguts ab Oktober 2018 im Rahmen der genetischen Routinediagnostik landesweit zur Abklärung bestimmter Krankheiten einzuführen. Die Genom-Sequenzierung soll dort neben an bestimmten Krebsarten Erkrankten vor allem bei Neugeborenen und Kindern ohne eindeutige Diagnose auf Intensivstationen zum Einsatz kommen. Andere führende Industrieländer wie Frankreich, den USA und China zielen mit ihren Genommedizin-Programmen in dieselbe Richtung und schreiten in hohem Tempo voran. Die Whole Exome Sequenzierung würden bestimmte globale Krankenversorger in den USA (Geisinger) ihren Versicherten kostenlos anbieten, berichtete Ropers und schlussfolgert daraus: „Das heißt, es rechnet sich.“

© rme/gie/aerzteblatt.de

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