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Medizin

TTP: Caplacizumab schützt vor lebensbedrohlichen thromboembolischen Ereignissen

Freitag, 11. Januar 2019

Blutbild bei TTP: Die roten Blutkörperchen wurden an den Blutgerinnseln verletzt (Halbmonde und Fragmente statt runder Blutkörperchen). Die Blutplättchen fehlen fast gänzlich. /Universitätsklinik für Hämatologie, Inselspital; Universitätsspital Bern

Ghent/Belgien – Der Nanobody Caplacizumab kann bei Patienten mit erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), einer seltenen hämatologischen Autoimmunerkrankung, die Normalisierung der Thrombozytenzahl beschleunigen, was in einer Phase-3-Studie im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1806311) zu einem Rückgang der lebensbedrohlichen thrombo­embolischen Ereignisse geführt hat. 

Die erworbene TTP ist mit 2 bis 3 Neuerkrankungen pro 1 Million und Jahr selten. Auslöser sind Autoantikörper gegen ADAMTS13. Es handelt sich um ein regulatorisches Enzym, das im Blut das Protein „Von-Willebrand-Faktor“ (vWF) spaltet. Dadurch wird verhindert, dass Thrombozyten spontan mit dem vWF verkleben und Gerinnsel bilden.

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Bei der TTP fehlt die ADAMTS13. VWF und Thrombozyten verklumpen. Es kommt zu Thrombosen in den Blutgefäßen. Gleichzeitig kommt es zur Thrombozytopenie und in deren Folge zu Blutergüssen, die auf der Haut als Purpura diagnostiziert werden.

Kritisch für den Patienten sind die Thrombosen: Es kommt zu Durchblutungsstörungen lebenswichtiger Organe. Zu den Folgen gehören Herzinfarkt, Schlaganfall und Nierenversagen, was in einem akuten Krankheitsschub fast immer innerhalb weniger Tage zum Tod führt. 

Die Standardtherapie bestand bisher aus einer täglichen Plasmapherese, mit dem die Autoantikörper entfernt werden und „frisches“ ADAMTS13 zugeführt wird. Außerdem erhalten die Patienten immunsuppressive Medikamente, um die Neubildung von Autoantikörpern zu verhindern. 

Trotz dieser Behandlung sterben immer noch 10 bis 20 % der Patienten während eines akuten Schubes. Mehr als die Hälfte der Überlebenden weisen bleibende Organ­schäden und Einschränkungen auf. Häufig sind dies neurologische Defizite. Bei 1 von 6 Patienten gelingt es unter der Standardtherapie nicht oder nur langsam, die Thrombozytenzahlen zu normalisieren. 

Seit dem Oktober ist in Europa Caplacizumab zugelassen. Der Nanobody (ein „miniaturisierter“ Antikörper) kommt bei Erwachsenen im Schub einer erworbenen TTP zum Einsatz, und zwar begleitend zu Plasmapherese und Immunsuppression. Caplacizumab blockiert die Thrombozyten-Bindungsstelle des vWF und verhindert so, dass sich Blutplättchen an die langen vWF-Ketten anlagern. Das Ziel der Therapie ist, die Thrombozytenzahlen so rasch wie möglich zu normalisieren, um die lebensgefährlichen Thrombosen zu verhindern.

Die Zulassung erfolgte auf der Basis der HERCULES-Studie, deren Ergebnisse jetzt abschließend publiziert wurden. In der Phase-3-Studie hatten 145 Patienten die Standardbehandlung aus Plasmapherese und Immunsuppression erhalten. Eine Hälfte der Patienten war zusätzlich mit Caplacizumab behandelt worden, die andere Hälfte erhielt Placeboinjektionen.

Primärer Endpunkt der Studie war die Normalisierung der Thrombozyten und die Beendigung der täglichen Plasmapheresen 5 Tage später. Dieses Ziel erreichten die mit Caplacizumab behandelten Patienten median nach 2,69 Tagen gegenüber 2,88 Tagen in der Placebogruppe. Wie das Team um Hilde de Winter vom Hersteller in Zwijnaarde bei Ghent ausgerechnet hat, war die Wahrscheinlichkeit auf einen normalen Thrombozytenwert zu jedem Zeitpunkt in der Caplacizumabgruppe um 55 % höher (Rate Ratio 1,55; 95-%-Konfidenzintervall 1,09-2,19).

Der Unterschied mag gering erscheinen. Er bedeutete jedoch, dass es in der Caplacizumabgruppe nur bei 9 Patienten (12 %) zu einem thromboembolischen Ereignis oder einen TTP-Rezidiv kam. Todesfälle wurden ganz vermieden (ein Patient starb nach Beendigung der Therapie an einer zerebralen Ischämie). In der Placebogruppe kam es trotz Standardbehandlung bei 36 Patienten (49 %) zu einem thromboembolischen Ereignis oder einem TTP-Rezidiv. Darunter waren 3 Todesfälle.

Auch der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu irgendeinem Zeitpunkt erneut zu einem Schub der TTP kam, war in der Caplacizumabgruppe um 2 Drittel niedriger (9 versus 28 Patienten). Die Patienten benötigten außerdem weniger Plasmapheresen (median 5 versus 7) und sie konnten früher das Krankenhaus verlassen. 

Die Verträglichkeit von Caplacizumab ist gut. Da der Nanobody am vWF bindet, das ein Schlüsselprotein bei der Blutstillung ist, ist das Blutungsrisiko erhöht. In der Caplacizumabgruppe kam es bei 46 Patienten (65 %) zu Blutungen gegenüber 35 Patienten (48 %) in der Placebogruppe. Am häufigsten waren Nasenbluten und Zahnfleischbluten, die ohne medizinische Intervention gestillt werden konnten. © rme/aerzteblatt.de

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