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Medizin

Typ-2-Diabetes: Gluko­kinase-Aktivator senkt Blutzucker ohne Hypoglykämie­risiko

Montag, 21. Januar 2019

/photophonie, stockadobecom

High Point/North Carolina – Ein Wirkstoff, der die Aktivität der Glukokinase in der Leber, nicht aber in anderen Organen steigert, hat in einer ersten klinischen Studie in Science Translational Medicine (2019; 11: eaau3441) den Blutzucker ebenso effektiv gesenkt wie ein Standardmedikament, ohne dass es zu schweren Nebenwirkungen kam, an denen frühere Glukokinase-Aktivatoren gescheitert waren.

Die Glukokinase ist das Schlüsselenzym der Glykolyse und gleichzeitig ein wichtiger Regulator der Glykogensynthese. Ein genetischer Defekt in diesem Enzym führt zu einem neonatalen Diabetes. Mutationen, die die Aktivität in der Leber steigern, senken dagegen den Blutzucker und steigern die Glykogenvorräte.

Glukokinase-Aktivatoren sind deshalb seit Längerem ein Ziel der Arzneimittel­forschung, doch alle bisher entwickelten Substanzen enttäuschten. Es kam zu Hypoglykämien, einer Fettleber und zu einem allmählichen Wirkungsverlust. Die Nebenwirkungen werden darauf zurückgeführt, dass die bisherigen Glukokinase-Aktivatoren in den Betazellen die Freisetzung von Insulin fördern, was den Blutzucker zu sehr abfallen lässt.

Ein selektiver Glukokinase-Aktivator, den die Firma vTv Therapeutics aus High Point/North Carolina entwickelt hat, könnte dieses Dilemma jetzt lösen. Die Wirkung von TTP399 ist auf die Leber beschränkt, was bereits in den vorbereitenden tierexperimentellen Studien zu einer komplikationsarmen Blutzuckersenkung geführt hat.

TTP399 wurde in einer Phase-2b-Studie an 190 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die bereits mit Metformin behandelt wurden, in 2 Dosierungen (400 und 800 g/die) mit dem DPP-4-Inhibitor Sitagliptin (100 mg/die) und Placebo verglichen. Die Ergebnisse sind vielversprechend. Unter der höheren Dosierung kam es zu einem Rückgang des HbA1c-Werts um 0,9 Prozentpunkte (verglichen mit einem Rückgang um 1,0 Prozentpunkte unter Sitagliptin).

Die negativen Auswirkungen auf den Lipidhaushalt blieben aus, das günstige HDL-Cholesterin stieg unter der höheren Dosierung von TTP399 sogar um im Mittel 3,2 mg/dl an. Günstig könnte sich eine Gewichtsabnahme auswirken, die auf übergewichtige Teilnehmer beschränkt blieb. Patienten mit einem Ausgangsgewicht von über 100 kg nahmen im Durchschnitt 3,4 kg ab.

Am wichtigsten ist, dass der Insulinspiegel konstant blieb und schwere Hypoglykämien ausblieben. Bei 3 Patienten (7,1 Prozent) kam es zu leichteren Hypoglykämien – verglichen mit 2 Patienten (4,1 Prozent) in der Sitagliptingruppe und 3 Patienten (6,3 Prozent) in der Placebogruppe. Ein Wirkungsverlust wie bei früheren Glukokinase-Aktivatoren wurde während der 6-monatigen Behandlungsphase nicht beobachtet.

Es bleibt abzuwarten, ob die klinische Entwicklung weitergeführt wird. Auf der Internetseite des Herstellers finden sich keine Hinweise auf eine Phase-3-Studie. © rme/aerzteblatt.de

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