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Medizin

Opioide: Keine Wirkung ohne Nebenwirkung

Dienstag, 22. Januar 2019

µ1-Opioid-Rezeptoren binden Morphinmoleküle. /Juan Gärtner, stock.adobe.com

Jena – Genetische Veränderungen am Opioidrezeptor in Mäusen können die Entwicklung einer Toleranz gegen Opioide fast komplett unterdrücken. Die Wirkung hält dann auch bei längerer Gabe an. Die jetzt in Nature Communications veröffent­lichte Studie legt nahe, dass die Toleranzentwicklung von Opioiden über Phosphorylierung und Desensitisierung des Opioidrezeptors vermittelt wird (2019; doi: 10.1038/s41467-018-08162-1).

Die molekularen Regulationsmechanismen der Opioidrezeptoren auf Nervenzellen sind noch längst nicht bis ins Detail verstanden. „Prinzipiell unterscheiden wir 2 wesent­liche Signalwege am Opioidrezeptor: Über G-Proteine wird die schmerzlindernde Wirkung vermittelt, über die Anbindung von Phosphatgruppen und des Gerüstproteins Arrestin an einen anderen Rezeptorabschnitt die Desensitisierung“, erklärt Stefan Schulz vom Universitätsklinikum Jena. Diese Desensitisierung der Rezeptoren, eine Art Schutzmechanismus der Zelle vor einer Überreizung, hat die Arbeitsgruppe von Schulz schon länger im Blick bei ihrer Suche nach dem Mechanismus, der die Opioidwirkung abschwächt.

Ihre Vermutung konnten die Jenaer Wissenschaftler jetzt gemeinsam mit Kollegen aus Sydney, London und Gainesville in Florida im Mausexperiment bestätigen. Sie veränderten den Rezeptor in den Tieren so, dass er über keine Bindungsstellen für die Phosphatgruppen mehr verfügte. Eine Desensitisierung konnte somit nicht mehr stattfinden und die Rezeptoren wurden nicht mehr in der Nervenzelle abgebaut.

Bessere Wirkung – kaum Toleranz

Die Wissenschaftler testeten nun bei den genetisch veränderten Tieren die Wirkung des natürlichen Wirkstoffs Morphin und der synthetischen, hoch wirksamen Substanz Fentanyl. „Im Vergleich zu Wildtypmäusen genügte bei der einmaligen Gabe eine viel geringere Dosis, um die gleiche Schmerzlinderung zu erreichen, knapp 60 % bei Fentanyl, bei Morphin sogar weniger als die Hälfte. Diese Wirkung hielt auch länger an“, erklärt Andrea Kliewer, die Erstautorin der Studie die Ergebnisse.

Die Tiere mit Opioidrezeptoren ohne Phosphorylierungsstellen entwickelten nahezu keine Gewöhnung an die Wirkstoffe. Andrea Kliewer, Universitätsklinikum Jena

Um den Gewöhnungseffekt zu testen, erhielten die Tiere die Schmerzmittel kontinuierlich 7 Tage lang. Danach war, verglichen mit dem ersten Tag, die 13-fache Dosis Fentanyl notwendig, um bei den Wildtyptieren dieselbe schmerzstillende Wirkung zur erreichen. Bei den genetisch modifizierten Mäusen genügte deutlich weniger als das Doppelte. Andrea Kliewer: „Die Tiere mit Opioidrezeptoren ohne Phosphorylierungsstellen entwickelten nahezu keine Gewöhnung an die Wirkstoffe. Das bestätigt unsere Vermutung, dass Toleranz und Desensitisierung über die gleichen molekularen Mechanismen erfolgen.“ Der modifizierte Opioidrezeptor sorgte zudem für eine bessere schmerzmindernde Wirkung.

Mehr als zwei Drittel der über 70.000 Drogentoten des Jahres 2017 in den USA starben an einer Überdosis Opioide. Der rasant gestiegene Missbrauch der starken Schmerzmittel in den vergangenen 20 Jahren wird sogar als Opioidkrise bezeichnet, die den US-Präsidenten Donald Trump 2017 dazu bewegte, den Notstand in der öffentlichen Gesundheitspflege auszurufen. Zum Verhängnis wurde den Opioidopfern in fast allen Fällen eine Atemlähmung.

Nebenwirkungen blieben unverändert, teils sogar verstärkt

Sehr genau untersuchten die Forscher die Versuchstiere auch auf Neben­wirkungen wie Atemlähmung und Verstopfungen sowie Abhängigkeit und Entzugserscheinungen. Dafür erfassten sie Lungenfunktion und Kotmengen, in Verhaltenstests beobachteten sie die Tiere auf Suchtanzeichen und verabreichten ihnen den Opioid-Gegenspieler Naloxon, um einen Entzug zu simulieren.

Das überraschende Ergebnis: All die unerwünschten Effekte waren weiterhin vorhanden, die Atemdepression bei den genetisch veränderten Tieren sogar stärker ausgeprägt als bei den Wildtypmäusen. Bei der Variation der Opioiddosis zeigte sich bei allen Tieren, dass sich Schmerzminderung und Nebenwirkungen im gleichen Maße verändern.

„Unser Ergebnis weist sehr deutlich darauf hin, dass der Arrestin-Signalweg des Opioidrezeptors nur die Desensitisierung und die Toleranzentwicklung reguliert, die Nebenwirkungen und die Abhängigkeit aber ebenso wie die erwünschte Analgesie über die G-Proteine vermittelt werden. Das ist von großer Bedeutung für die Weiter­entwicklung opioidbasierter Schmerzmittel“, betont Schulz. © gie/EB/aerzteblatt.de

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