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Medizin

Diabetes Typ 1 mit Insulin verzögern oder gar verhindern

Mittwoch, 30. Januar 2019

Pankreas /RAJCREATIONZS, stock.adobe.com
Pankreas /RAJCREATIONZS, stock.adobe.com

München – Der Ausbruch der chronischen Stoffwechselerkrankung Diabetes Typ 1 könnte künftig verhindert werden. Mit der POInT-Studie geht jetzt die erste Prävenions­studie von der Pilotphase über in die klinische Prüfung. Bei mehr als 1.000 Kindern zwischen 4 und 7 Monaten mit Diabetes-Risikogenen wollen die Forscher um Anette-Gabriele Ziegler und Peter Achenbach vom Helmholtz-Zentrum München und der Technischen Universität (TU) München Insulinpulver doppelblind und placebo­kontrolliert testen. Das Ziel: Die Anzahl der Diabetesmanifestationen in den folgenden 7 Jahren halbieren.

Die tägliche Gabe von Insulinpulver bis zum Alter von 3 Jahren soll das Immunsystem trainieren, so dass insulinproduzierende Betazellen der Bauchspeicheldrüse nicht zerstört werden. Denn diese autoimmune Reaktion ist Ursache des Diabetes Typ 1, wobei Insulinautoantikörper bereits in einer frühen Krankheitsphase im Blut nachweisbar sind.

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Eine Studie des Diabetes TrialNet in JAMA (2017) mit 560 Teilnehmern konnte zuletzt einen positiven Effekt des oralen Insulins bei Menschen mit Diabetes Typ 1 im Frühstadium nachweisen: die Diabetesmanifestation verzögerte sich um etwa 31 Monate (2,6 Jahre). Allerdings nur in einer Subgruppe von 55 Teilnehmern, die Autoantikörper gegen Insulin und weitere Beta-Zellproteine sowie eine bereits eingeschränkte Insulinsekretion im intravenösen Glukose-Toleranztest (ivGTT) aufwiesen. Voraussetzung für die signifikante Verzögerung war zudem eine Compliance von 80 %. Die Interventionsgruppe sollte über einen Zeitraum von fast 3 Jahren täglich 7,5 mg Insulin einnehmen.

In einer Vorläuferstudie (DPT-1) mit 263 Teilnehmern war es Forschern bereits gelungen mit der gleichen Dosierung des Insulinpulvers die klinische Manifestation des Typ-1-Diabetes um 4,5 bis 5 Jahre zu verzögern (Diabetes Care 2005). In dieser Gruppe waren bei Einschluss hohe Insulinantikörpertiter von > 80 nU/ml nachweisbar, bei noch normaler Insulinsekretion im ivGTT. Nach Absetzen der Therapie verschwand der Effekt.

Insulinnasenspray statt Insulinpulver

Eine entscheidende Rolle beim Erfolg der präventiven Therapie spielt die Dosierung für das Insulinpulvers. So fand die Pre-Point-Studie potenziell schützende immun­modulatorische Effekte nur bei 6 Kindern, die die höchste Dosis an oralem Insulin erhalten hatten (67,5 mg/Tag).

Eine weitere Option wäre, statt oral Pulver einzuneh­men, Insulin als Nasenspray zu verabreichen. Auch hierzu läuft bereits eine Pilotstudie mit fast 40 Kindern zwischen 1 und 7 Jahren unter Leitung der Wissenschaftler Achenbach und Ziegler: PINIT. Voraussetzung für die Teilnahme ist, dass bei den Kindern zwar Diabetes-Risikogene nachgewiesen wurden, aber noch keine Diabetes-Autoantikörper.

„Noch ist unklar, ob Nasenspray eventuell sogar noch besser ist als Insulinpulver hinsichtlich der Sensibilisierung des Immunsystems“, sagt Anette Ziegler dem Deutschen Ärzteblatt. Erste Ergebnisse der Pilotstudie erwartet sie in 1 bis 2 Jahren.

Probiotika und Coxsackievirenimpfung noch wenig erforscht

Ebenfalls eine Option zur Prävention des Diabetes Typ 1 könnten Probiotika sein. Kinder mit einem genetisch erhöhten Diabetesrisiko entwickelten in den ersten Lebensjahren seltener Inselzellantikörper, wenn sie in ihren ersten Lebenstagen mit Probiotika behandelt wurden. Die Beweislast der Studien hierzu ist allerdings noch sehr dünn. Bisher liegt nur eine Beobachtungsstudie vor, keine Interventionsstudien.

Ebenfalls interessant, aber noch wenig erforscht ist eine Impfung gegen enterovirale Coxsackieviren, die frühkindliche Atemwegserkrankungen verursachen. Die Münchner Forscher konnten bei mehr als 300.000 Kindern aus Bayern eine Korrelation einer Infektion und einer Inselautoimmunität zeigen (JAMA 2016). Ein Impfstoff sei in der Entwicklung, sagt Ziegler.

Spätere Interventionsstudien mit monoklonalen Antikörpern

Während POInT und PINIT das Ziel verfolgen, Diabetes Typ 1 in einem sehr frühen Stadium zu verhindern, laufen parallel weitere Interventionsstudien, die in einem fortgeschrittenen, aber immer noch frühen Diabetesstadium eingreifen. Auch hier ist das Ziel, das Immunsystem derart zu modulieren, sodass sich der klinische Diabetes später manifestiert. Im Rahmen der Fr1da-Interventionsstudie erhalten Kinder zwischen 2 und 12 Jahren orlaes Insulin. Im Gegensatz zu POInT sind bei ihnen aber bereits mindestens 2 Inselautoantikörper nachweisbar.

Ebenfalls 2 Inselautoantikörper setzt die Abatacept-Studie voraus. Der monoklonale Antikörper (CTLA-4 Agonist) konnte in einer Phase-2-Studie mit etwa 100 Typ-1-Diabetikern eine stabile Insulineigensekretion über 2 Jahre gewährleisten (Diabetes 2014). Sie hatten insgesamt 27 Dosen Abatacept intravenös erhalten. Am Ende näherte sich die Interventionsgruppe jedoch der Placebogruppe an. Ergebnisse einer größeren Studie mit 206 Teilnehmern könnten noch im Sommer 2019 erscheinen, sagt Ziegler.

Diabetes mellitus Typ 1: Durch Immunmodulation verhindern?

Im Rahmen einer internationalen Studie wird untersucht, ob das Biologikum Abatacept auch zur Prävention des Typ-1-Diabetes geeignet ist. Die diabetische Ketoazidose ist eine schwerwiegende Komplikation des Typ-1-Diabetes, die im deutschsprachigen Raum bei 20 bis 25 Prozent der Patienten erstmals zur Diagnose führt (1). Allerdings entsteht die Stoffwechselerkrankung keineswegs plötzlich (...)

Für Ende des Jahres seien zudem Ergebnisse der Anti-CD3-Studie zu erwarten, so die Münchner Diabetologin. Verwandte ersten und zweiten Grades eines Typ-1-Diabetikers mit Dysglykämie erhalten hier intravenös den monoklonalen Antikörper Teplizumab. Bei Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes zeigte sich ein geringerer Abfall der C-Peptidwerte als bei der unbehandelten Kontrollgruppe (Diabetes 2013). Auch für eine immunologische Reaktionen bis zu 7 Jahre nach der Diagnose des Diabetes gibt es inzwischen Hinweise (Diabetologia 2018).

„Die größte Verzögerung erwarten wir bei den frühen Interventionen, wie sie bei PINIT und POInT durchgeführt werden“, sagt Ziegler. Dennoch wollen die Forscher auch Therapieansätze überprüfen, die bereits Erkrankten zumindest eine Chance der Verzögerung geben. „Vielen Kindern und Eltern wäre geholfen, wenn der Diabetes sich zumindest bis nach der Pubertät verzögern ließe“, ist die Diabetologin Ziegler überzeugt.

Therapieansätze beim manifestierten Diabetes Typ 1

Das späteste Stadium aller Therapieansätze wird dabei mit Interleukin 2 adressiert. Das Zytokin soll die Insulineigensekretion länger aufrechterhalten. An präklinischen Studien konnten Kinder ab 12 Jahren und Erwachsene mit Typ-1-Diabetes teilnehmen, die vor weniger als 2 Monaten mit einer Insulintherapie begonnen haben (DIABIL-2-Studie). Das Ergebnis: Interleukin 2 stimuliert in sehr niedriger Dosierung die protektiven regulatorischen T-Zellen selektiv und stellt so das physiologische Gleichgewicht des Immunsystems wieder her (New England Journal of Medicine 2011). Bei der Therapie von anderen Autoimmunerkrankungen und in der Krebstherapie wird Interleukin 2 bereits erfolgreich angewendet.

Um mehr Aufmerksamkeit für Diabetes Typ 1 und die laufenden Studien zu schaffen, startete letzte Woche die bundesweite Kampagne „A World without 1“. Sie widmet sich der Früherkennung und Verhinderung von Typ-1-Diabetes, der häufigsten Stoffwechselerkrankung im Kindes- und Jugendalter. © gie/aerzteblatt.de

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