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Medizin

Morbus Parkinson: Früher Behandlungsbeginn mit L-Dopa in Studie ohne Einfluss auf Krankheitsverlauf

Freitag, 25. Januar 2019

/Giancarlo, stockadobecom

Amsterdam – Die Behandlung des Morbus Parkinson mit L-Dopa, seit 4 Jahrzehnten das Standardmedikament der Erkrankung, ist rein symptomatisch. In einer randomisier­ten Doppelblindstudie aus den Niederlanden, die jetzt im New England Journal of Medicine (2019; 380: 315-324) publiziert wurde, konnte weder eine günstige krankheitsmodifizierende Wirkung nachgewiesen werden, noch bestätigte sich die verbreitete Befürchtung einer toxischen Wirkung des Wirkstoffs.

L-Dopa ist zu Beginn der Erkrankung ein sehr wirksames Medikament. Die motorischen Symptome der Patienten verbessern sich rasch. Nach einiger Zeit kommt es jedoch erneut zu einer Verschlechterung und die Behandlung wird durch das Auftreten von Fluktuationen und Dyskinesien kompliziert. Dies hat zu der Vermutung geführt, dass L-Dopa eine toxische Wirkung hat. Viele Neurologen raten den Patienten deshalb, nicht sofort mit einer Therapie zu beginnen. Wer in der ersten Zeit die Symptome erträgt, hat nach dieser Annahme später einen längeren Nutzen von der Therapie.

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Auf der anderen Seite gibt es die Vermutung, dass L-Dopa nicht nur den fehlenden Neurotransmitter ersetzt, sondern darüber hinaus das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt. Dafür hatte vor Jahren die ELLDOPA-Studie Argumente geliefert (NEJM 2004; 351: 2498-2508). In der randomisierten Studie waren Patienten über 40 Wochen mit L-Dopa (in unterschiedlicher Dosis) oder Placebo behandelt worden. Danach waren in beiden Gruppen die Medikamente abgesetzt worden. In den L-Dopa-Gruppen kam es zwar zu einer Verschlechterung. Die Symptome erreichten in den ersten Wochen jedoch nicht den Schweregrad der Placebogruppe. War dies eine Nachwirkung von L-Dopa oder hatte das Medikament tatsächlich den Verlauf der Erkrankung günstig beeinflusst?

Der „Delayed-start Trial Levodopa in Early Parkinson’s Disease“ (LEAP) sollte diese Frage klären. An 57 Kliniken in den Niederlanden wurden 445 Patienten mit neu diagnostiziertem Morbus Parkinson in der ersten Phase über 40 Wochen auf eine Behandlung mit L-Dopa/Carbidopa (100mg/25 mg 3-mal täglich) einschließlich einer Dosissteigerung von 2 Wochen, oder auf eine 40-wöchige Placebotherapie (3-mal täglich) randomisiert. In der zweiten Phase in den Wochen 40 bis 80 erhielten dann alle Patienten L-Dopa/Carbidopa (100mg/25 mg 3-mal täglich).

Primärer Endpunkt war der Unterschied in der Gesamtpunktzahl der „Unified Parkinson Disease Rating Scale“ (UPDRS) am Studienende nach 80 Wochen. Die UPDRS bewerte die Symptome von 0 bis 176 Punkten, wobei eine höhere Punktzahl eine schwerere Krankheit anzeigt.

Zu Studienbeginn hatten die 222 Patienten der Frühstartergruppe einen UPDRS von im Mittel 28,1 Punkten gegenüber 29,3 Punkten in der Spätstartergruppe. Wie das Team um Rob de Bie vom Medizinischen Zentrum der Universität Amsterdam berichtet, kam es in der Frühstartergruppe in den ersten 40 Wochen zu einer Verbesserung des UPDRS um 3,1 Punkte gegenüber einer Verschlechterung um 2,0 Punkte in der Placebogruppe. Die Differenz von 5,1 Punkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 2,9 bis 7,2 Punkten signifikant.

In der zweiten Phase der Studie holten die Spätstarter jedoch auf. Nach 80 Wochen hatten sie gegenüber dem Ausgangswert 2,0 Punkte verloren gegenüber einem Verlust von 1,0 Punkten in der Frühstartergruppe. Die Differenz von 1,0 Punkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 1,5 bis 3,5 Punkte nicht signifikant.

Damit haben sich die Hoffnungen auf eine positive krankheitsmodifizierende Wirkung von L-Dopa zerschlagen. Aber auch die Befürchtung, dass ein früher Behandlungs­beginn den Verlauf der Erkrankung beschleunigt, hat sich nicht bestätigt.

Die klinische Bedeutung der Ergebnisse ist enorm, findet der Parkinsonexperte und Mitautor Günther Deuschl vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Kiel. Die Toxizitätsdiskussion um L-Dopa sei damit so gut wie beendet, schreibt Deuschl in einer Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.

Einen weiteren Einwand könne die Studie allerdings nicht widerlegen. Es sei durchaus möglich, dass bei einem früheren Therapiebeginn die Fluktuationen und Dyskinesien früher auftreten. Dem stehe allerdings ein deutlicher Gewinn an Lebensqualität in den ersten Jahren der Erkrankung gegenüber, der mit L-Dopa erreicht werde.

Nach Einschätzung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie hat die LEAP-Studie Zweifel ausgeräumt und gezeigt, dass die bewährte L-Dopa-Therapie langfristig sicher ist. Dennoch sei die Suche nach weiteren, neuen Therapien beim Morbus Parkinson besonders dringlich. Nach einer Analyse der „Global Burden of Disease“- Studie hat sich die Zahl der an Parkinson erkrankten Menschen seit 1990 mehr als verdoppelt, was überwiegend auf die zunehmende Lebenserwartung der Bevölkerung zurückzuführen ist (Lancet Neurology 2018; 17: 939-953). © rme/aerzteblatt.de

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