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Medizin

Gentherapie stellt Hörvermögen bei tauben Mäusen wieder her

Mittwoch, 6. Februar 2019

Apikale Windung eines Innenohrs einer Dual-AAV behandelten Otoferlin-knock-out Maus, mit den in blau angefärbten äußeren und inneren Haarzellen. Immunhistochemisch wurde das von Viren transportierte Otoferlin (magenta und weiß) in den inneren Haarzellen sichtbar gemacht. Kleines Bild: ein genauso angefärbtes, aber unbehandeltes Innenohr, dem Otoferlin fehlt. /umg
Apikale Windung eines Innenohrs einer Dual-AAV-behandelten Otoferlin-knock-out-Maus, mit den in blau angefärbten äußeren und inneren Haarzellen. Immunhistochemisch wurde das von Viren transportierte Otoferlin (magenta und weiß) in den inneren Haarzellen sichtbar gemacht. Kleines Bild: ein genauso angefärbtes, aber unbehandeltes Innenohr, dem Otoferlin fehlt. /umg

Göttingen – Bei tauben Mäusen konnten Forscher mithilfe einer Gentherapie das Hören wiederherstellen. Das entscheidende Gen, das für das Protein Otoferlin codiert, wurde über adenoassoziierte Viren (AAV) in die Zellen des Innenohrs transportiert. Die Ergebnisse wurden in EMBO Molecular Medicine publiziert (2019; doi: 10.15252/emmm.201809396).

Bei der otoferlinbedingten Taubheit fehlt das Protein Otoferlin. Die Sinneszellen des Innenohrs können keine Signale mehr an den Hörnerv weiterleiten. Für eine Gentherapie mit etablierten AAV ist Otoferlin mit nahezu 6.000 Basenpaaren eigentlich zu groß. Denn AAV transportieren nur bis zu 4.700 Basenpaare fremder DNA. Andere gentherapeutisch verwendete Viren, die größere DNA-Sequenzen transportieren können, erwiesen sich jedoch als zu ineffizient für den Transport in die Sinneszellen des Innenohrs.

Der Durchbruch gelang den Göttinger Forschern um Hanan Al-Moyed, Klinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) mit einem Trick: Sie teilten die codierende Sequenz von Otoferlin in 2 Teile, die dann von 2 separaten AAV transportiert wurden. Eine bestimmte Eigenschaft der Viren-DNA sorgt anschließend dafür, dass sich die beiden Teile in den Zellen wieder zusammenfügen: Sie bilden im Zellkern ein ringförmiges Multimer, das aus der DNA von bis zu 80 Einzelviren besteht. Liegen die Teilstücke zufällig in der richtigen Orientierung hintereinander, kann die Zelle die vollständige Otoferlin-mRNA ablesen. An der Schnittstelle jedoch bleiben noch kleine Teile des Virusgenoms enthalten. Hier bauten die Forscher DNA-Signalsequenzen ein, die die Zelle veranlassen, diese Teile aus der mRNA herauszuschneiden.

Taubheit betrifft etwa eines von 1.000 neugeborenen Kindern und ist damit die häufigste angeborene Sinnes­beeinträchti­gung. Über 140 verschiedene Gene sind derzeit bekannt, deren Defekte zu Hör­minderung führen. In 75 % der Fälle wird Taubheit rezessiv vererbt. Das bedeutet, es ist keine intakte Genkopie mehr vorhanden, die die Zellen als Bauplan für ein bestimmtes Protein benötigen.

Mithilfe von fluoreszierenden Anti­körpern konnten die Göttinger Forscher neu gebildetes Otoferlin in den Sinnes­zellen nachweisen. Der Otoferlin-Bauplan zeigte sich korrekt und frei von Virussequenzen. Das so hergestellte Otoferlin war voll funktionstüchtig, die synaptische Übertragung funktionierte beinahe so gut wie in gesunden Mäusen. Einen Hörtest absolvierten die einst tauben Mäuse erfolgreich: Hierzu wurden den Mäusen Klickgeräusche vorgespielt, die bei den virusbehandelten vormals tauben Mäusen, nicht aber bei den unbehandelten Kontrollmäusen, elektrische Hirnstammpotenziale auslösten. Für die Göttinger Forscher gilt dies als Beweis dafür, dass mit der Gentherapie bei den Mäusen das Gehör prinzipiell wiederhergestellt werden kann.

Wir arbeiten an einer Strategie, um etwas höhere Proteinmengen in den Sinneszellen zu erreichen und somit das Hörvermögen vollständig wiederherzustellen. Ellen Reisinger, Universitätsmedizin Göttingen

Höhere Proteinmengen für die Gentherapie beim Menschen

Als Nächstes suchen die Wissenschaftler nach einem Weg, die Viren weiter zu verbessern. „Wir arbeiten an einer Strategie, um etwas höhere Proteinmengen in den Sinneszellen zu erreichen und somit das Hörvermögen vollständig wiederherzustellen“, sagt Ellen Reisinger, Seniorautorin der Studie. Gelingt dies, rückt eine Gentherapie für diese Form der Taubheit auch bei Menschen in greifbare Nähe. Ein kooperierendes US-Unternehmen führt bereits weitere Experimente wie Toxizitätstests durch, um baldmöglichst mit klinischen Studien beginnen zu können.

„Da die Sinneszellen im Innenohr unser ganzes Leben bestehen, ohne ausgetauscht zu werden, und die Virus-DNA typischerweise stabil in den Zellkernen bleibt, haben wir die Hoffnung, dass auch die Gentherapie nur einmal durchgeführt werden muss“, sagt Reisinger. Die Chancen für den Einsatz beim Menschen mit angeborener Taubheit stünden daher gut.

Grundsätzlich erscheint eine Gentherapie nach der Geburt nur für solche Formen von Taubheit möglich zu sein, bei denen alle Zellen des Innenohrs vorhanden sind. Wird das Taubheitsgen hingegen während der Embryonalentwicklung für die Reifung der Zellen des Innenohrs benötigt, was bei nicht wenigen Formen der Taubheit der Fall ist, kann eine spätere Gentherapie das Hören nicht wiederherstellen. © gie/idw/aerzteblatt.de

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