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Medizin

Omadacyclin: Neues Tetrazyklin bei Pneumonien und Hautinfektionen wirksam

Freitag, 8. Februar 2019

/nikkytok, stockadobecom

King of Prussia/Pennsylvania – Omadacyclin, ein neues Tetrazyklin, das bisherige Resistenzmechanismen vermeidet, hat sich in 2 randomisierten Phase-3-Studien in der Behandlung von ambulant erworbenen Pneumonien und komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen als gleichwertig zu Standardantibiotika erwiesen. Die im New England Journal of Medicine (2019; 380: 517-527 und 528-538) publizierten Ergebnisse lassen jedoch offen, ob das in den USA (und demnächst auch in Europa) zugelassene Antibiotikum auch bei heutigen Problemkeimen hilfreich wäre.

Die US-Firma Paratek hat sich auf die Verbesserung von Tetrazyklinen spezialisiert. Omadacyclin ist nach Sarecyclin, das in den USA zur Aknebehandlung zugelassen ist, das zweite Antibiotikum des Herstellers. Omadacyclin ist laut vorklinischen Studien nicht anfällig für die beiden wichtigsten Resistenzmechanismen von Tetrazyklinen. Dies sind eine „Effluxpumpe“, die das Antibiotikum aus dem Bakterium schafft, und eine „ribosomale Protektion“, die verhindert, dass das Tetrazyklin die Proteinproduktion im Bakterium lahmlegt.

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Der Hersteller hat für die Zulassung nach Vorgaben der US-Arzneimittelbehörde FDA 2 Phase-3-Studien durchgeführt. An der OPTIC-Studie („Omadacycline for Pneumonia Treatment in the Community“) nahmen 774 Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie teil. In der OASIS-1-Studie (Omadacycline in Acute Skin and Skin Structure Infections) wurden 655 Patienten mit komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen behandelt.

In beiden Studien wurde Omadacyclin mit einem Standardantibiotikum verglichen. In der OPTIC-Studie war dies das Fluorchinolon Moxifloxacin, in der OASIS-1-Studie wurde Omadacyclin mit dem Oxazolidinon Linezolid verglichen. Ziel der beiden Studien war der Nachweis einer Noninferiorität, wobei jeweils eine Marge von 10 % vorgegeben wurde, die im 95-%-Konfidenzintervall des primären Endpunkts nicht gerissen werden durfte.

Der primäre Endpunkt war in der OPTIC-Studie das frühe klinische Ansprechen innerhalb von 72 bis 120 Stunden, definiert als Überleben mit einer Verbesserung in mindestens 2 von 4 Symptomen (Husten, Auswurf, pleuritischer Brustschmerz und Dyspnoe) und keiner Verschlechterung in anderen Symptomen.

Dieses Ziel erreichten nach Angaben von Lynne Garrity-Ryan vom Hersteller Paratek in King of Prussia/Pennsylvania und Mitarbeitern in der Omadacyclingruppe 81,1 % der Patienten gegenüber 82,7 % in der Moxifloxacingruppe. Der Unterschied von minus 1,6 Prozentpunkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 7,1 bis 3,8 Prozentpunkten nicht signifikant. Die Noninferioritäts-Vorgabe wurde erfüllt. Dies traf auch auf die Bewertung der Ärzte zu, die zu 87,6 versus 85,1 nach 5 bis 10 Tagen die Behandlung als erfolgreich einstuften (Differenz 2,5 Prozentpunkte; minus 2,4 bis 7,4 Prozentpunkte).

In der OASIS-1-Studie kam es laut Garrity-Ryan und Mitarbeitern in der Omadacyclin­gruppe bei 84,8 der Patienten innerhalb von 48 bis 72 Stunden zu einer Verringerung der Läsionsgröße um mindestens 20 %. In der Linezolidgruppe wurde dieser primäre Endpunkt von 85,5 der Patienten erreicht. Die Differenz von minus 0,7 Prozentpunkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 6,3 bis 4,9 Prozentpunkten signifikant. Auch in einer modifizierten Intention-to-Treat-Analyse (Ansprechrate: 86,1 versus 83,6 %; Unterschied 2,5 Prozentpunkte; minus 3,2 bis 8,2 Prozentpunkte) und in der klinischen Bewertung (96,3 versus 93,5 Prozentpunkte (Differenz 2,8 Prozentpunkte; minus 1,0 bis 6,9) wurde die Noninferioritäts-Vorgabe erfüllt.

Die Ergebnisse der beiden Studien hat die FDA überzeugt, und im Oktober letzten Jahres wurde Omadacyclin in beiden Indikationen zugelassen.

Die Verträglichkeit von Omadacyclin entspricht der anderer Tetrazykline. Die häufigsten Nebenwirkungen des sowohl intravenös als oral verfügbaren Antibiotikums sind Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Durchfälle. Bei intravenöser Applikation sind Reaktionen an der Infusionsstelle möglich. Es gelten die gleichen Warnhinweise wie für Tetrazykline, also Photosensibilität, Pseudotumor cerebri, Pankreatitis und ein möglicher Anstieg der Leberenzyme. Die FDA weist zusätzlich darauf hin, dass es in den beiden Studien in den Omadacyclingruppen zu 8 Todesfällen kam (gegenüber 4 Todesfällen in den Vergleichsgruppen), wobei allerdings offen ist, ob die Todesfälle mit der Behandlung in Verbindung standen.

Der klinische Stellenwert von Omadacyclin lässt sich für Henry Chambers von der Universität von Kalifornien in San Francisco derzeit noch nicht abschätzen. Vorteile könnten sich bei komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen bei Infektionen durch gramnegative Bakterien ergeben (doch diese Gruppe war von der Teilnahme ausgeschlossen, weil Linezolid bei diesen Erregern nicht wirksam ist).

In der Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie könnte Omadacyclin gegen die atypischen Erreger Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae und Chlamydia pneumoniae wirksam sein, die von Betalaktam-Antibiotika nicht erfasst werden. Doch auch dies müsste laut Chambers erst noch gezeigt werden.

Die Hersteller müssen diesen Beweis für die Zulassung eines Antibiotikums allerdings nicht erbringen. In Europa dürfte Omadacyclin demnächst auch zugelassen werden. Der Hersteller hat bereits einen Antrag gestellt, und es ist nicht zu erkennen, warum die EMA anders entscheiden sollte als die FDA. © rme/aerzteblatt.de

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