NewsMedizinRNAi-Therapeutikum vermindert Anfallsfrequenz bei akuter intermittierender Porphyrie
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

RNAi-Therapeutikum vermindert Anfallsfrequenz bei akuter intermittierender Porphyrie

Freitag, 8. Februar 2019

/Africa Studio, stockadobecom

Stockholm – Die RNA-Interferenz (RNAi) könnte demnächst Patienten, die an einer akuten intermittierenden Porphyrie leiden, eine neue Behandlungsoption bieten. Ein RNAi-Therapeutikum hat in einer Phase-1-Studie im New England Journal of Medicine (2019; 380: 549-558) die Konzentration von toxischen Metaboliten des Hämstoffwechsels gesenkt und die Patienten dadurch vor den schmerzhaften Attacken der genetischen Erkrankung bewahrt.

Mit der RNA-Interferenz (RNAi) kann gezielt die Boten-RNA von Genen ausgeschaltet werden, was zu einer temporären Stilllegung der Genfunktion führt. Das RNAi-Therapeutikum Givosiran, das die Firma Alnylam Pharmaceuticals aus Cambridge/Massa­chusetts entwickelt hat, unterbindet die Bildung des Enzyms Delta-Aminolävulinatsynthase (ALAS1), das in der Leber den ersten Schritt zur Hämsynthese katalysiert.

Anzeige

Givosiran soll zur Behandlung der akuten intermittierenden Porphyrie eingesetzt werden, die durch einen Gendefekt im dritten Enzym der Hämsynthese ausgelöst wird. Dies hat den Anstieg der Zwischenprodukte Delta-Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) zur Folge, die für die Schmerzattacken der akuten inter­mittierenden Porphyrie verantwortlich sind.

Akute intermittierende Porphyrie

Porphyrien werden durch Defekte in einem der 8 Enzyme der Hämsynthese ausgelöst. Die häufigste Form ist die akute inter­mittierende Porphyrie. Ursache ist meist ein partieller Ausfall der Porphobilinogen-Deaminase. Das ist das dritte Enzym der Hämsynthese. Der Gendefekt ist gar nicht so selten. Die Häufigkeit beträgt in westlichen Ländern 1 zu 2.000. Allerdings kommt es nur bei 10 % zu Attacken. Die klassische Trias aus Krampfanfällen, starken abdominalen Schmerzen und einer Hyponatriämie ist sehr selten. Viele Erkrankungen werden vermutlich nicht erkannt, zumal die restlichen Labor­befunde unauffällig sind.

Die Symptome werden durch einen Anstieg der beiden Zwischenprodukte Delta-Amino­lävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) ausgelöst, die infolge des Gendefekts nicht weiterverarbeitet werden.

Die meisten Patienten haben nur selten Symptome, weil nur eines der beiden Allele defekt ist. Ein gesundes Gen ist normaler­weise für die Hämproduktion ausreichend. Es wird vor allem als Sauerstoffträger im Hämoglobin (85 % der Produktion) und Myoglobin benötigt, aber auch die Cytochrome der Atmungskette und die P450-Enzyme der Leber, die Gifte und Arzneimittel metabolisieren, enthalten ein Häm. Zu Attacken kommt es, wenn in bestimmten Situationen die Hämsynthese gesteigert wird (Steroide, bestimmte Medikamente, Alkohol, Fasten).

Die Behandlung besteht in der Infusion von Häminen. Die Bereitstellung des Endprodukts der Hämsynthese führt über ein negatives Feedback zu einer Downregulation des ersten Enzyms Delta-Aminolävulinatsynthase. Die Behandlung ist jedoch umständlich und nicht zur Prophylaxe der Attacken geeignet.

In einer Phase-1-Studie wurden zunächst einzelne Patienten mit steigender Dosierung behandelt. Nachdem diese Einzeldosis sicher vertragen wurde, erhielten einzelne Patienten nach 28 Tagen eine zweite Dosis Givosiran oder Placebo. Für diese beiden ersten Teile der Studie waren vorsichtshalber Patienten ausgewählt worden, die seit mindestens 6 Monaten ohne Porphyrie­attacken waren. Es ging bei diesen 23 Patienten lediglich um die Sicherheit des neuen Wirkstoffs.

Im dritten Teil der Studie wurden erst­mals Patienten behandelt, die unter regel­mäßigen Attacken litten. Sie wurden einmal pro Monat (insgesamt 4 Injektionen) oder einmal alle 3 Monate (insgesamt 2 Injektionen) behandelt. Auch hier ging es – wie immer in Phase-1-Studien – primär um die Verträglichkeit. Aber noch interessanter waren für Eliane Sardh von der Universitäts­klinik des Karolinska Instituts und Mitarbeiter natürlich die Blutwerte und die Auswirkungen auf die Anfallsfrequenz.

Zunächst aber zur Verträglichkeit: Bei 30 von 33 Patienten kam es zu Neben­wirkungen, die allerdings nicht immer auf das Medikament zurückzuführen sein müssen. Es könnte sich auch um Auswirkungen der Krankheit handeln. Dafür spricht, dass es im Placeboarm bei allen 10 Patienten zu Symptomen kam.

Am häufigsten waren Nasopharyngitis, Bauchschmerzen und Durchfall, die in der Regel milde waren. Bei 6 behandel­ten Patienten (aber keinem aus der Placebogruppe) kam es jedoch zu schwer­wiegen­den Nebenwirkungen. Darunter war ein Todesfall an einer hämorrhagischen Pankrea­titis, wobei die Forscher es für unwahrscheinlich halten, dass die Pankreatitis durch das Medikament ausgelöst wurde. Auch bei den anderen SAE ist ein Zusammenhang unwahrscheinlich: Dies waren eine Influenzainfektion, eine Darmfunktionsstörung (ausgelöst durch Opioidschmerzmittel), eine Fehlgeburt sowie bei 2 Patienten Bauch­schmerzen (ein typisches Symptom der Porphyrie).

Im dritten Teil der Studie kam es bei allen 6 Patienten, die einmal im Monat subkutane Injektionen von Givosiran erhalten hatten, zu einem Rückgang der ALAS1-Boten-RNA. Die Blutspiegel von Delta-Aminolevulinsäure und Porphobilinogen sanken auf ein normales Niveau. Dies war mit einem deutlichen Rückgang der Anfallsfrequenz um 79 % verbunden.

Dieses Ergebnis bewog die Ärzte, alle Patienten in einer Open-label-extension-Studie weiter mit Givosiran zu behandeln. Der Hersteller hat inzwischen mit einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (ENVISION) begonnen, an der 94 Patienten teilnehmen sollen (deutsche Beteiligung Chemnitz, München). Primärer Endpunkt ist die Zahl der jährlichen Attacken. Ergebnisse der Studie sollen Anfang 2019 vorliegen. Wenn alles gut geht, könnte Givosiran Anfang 2020 zugelassen werden. © rme/aerzteblatt.de

Liebe Leserinnen und Leser,

diesen Artikel können Sie mit dem kostenfreien „Mein-DÄ-Zugang“ lesen.

Sind Sie schon registriert, geben Sie einfach Ihre Zugangsdaten ein.

Oder registrieren Sie sich kostenfrei, um exklusiv diesen Beitrag aufzurufen.

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort


Mit der Registrierung in „Mein-DÄ“ profitieren Sie von folgenden Vorteilen:

Newsletter
Kostenfreie Newsletter mit täglichen Nachrichten aus Medizin und Politik oder aus bestimmten Fachgebieten
cme
Nehmen Sie an der zertifizierten Fortbildung teil
Merkfunktion
Erstellen Sie Merklisten mit Nachrichten, Artikeln und Videos
Kommentarfunktion und Foren
Kommentieren Sie Nachrichten, Artikel und Videos, nehmen Sie an Diskussionen in den Foren teil
Job-Mail
Erhalten Sie zu Ihrer Ärztestellen-Suche passende Jobs per E-Mail.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

LNS
VG Wort
NEWSLETTER