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Medizin

Nierenkrebs: Zwei Kombinationen aus Axitinib und Checkpoint-Inhibitor mit überlegener Wirkung

Dienstag, 19. Februar 2019

Nierenkarzinom (Mikroaufnahme, Vergrößerung 64:1) /dpa

Boston und Cleveland – Die Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Inhibitors Axitinib, der seit 2012 zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Versagen von Sunitinib oder einem Zytokin zugelassen ist, kann durch die Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor verstärkt werden. Auf dem Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in San Francisco wurden die Ergebnisse aus 2 randomisierten Studien vorgestellt, in denen Axitinib in der Ersttherapie mit dem „PD 1“-Inhibitor Pembrolizumab oder mit dem „PD L1“-Inhibitor Avelumab kombiniert wurde. Die beiden Studien wurden im New England Journal of Medicine (NEJM 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1816047 und 10.1056/NEJMoa1816714) publiziert, wo ein Editorialist bereits von einem neuen Behandlungsstandard spricht.

Die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms wurde in den letzten 12 Jahren gleich mehrmals „revolutioniert“, schreibt Bernard Escudier vom Gustave Roussy Cancer Campus in Paris. Der erste Fortschritt wurde nach Ansicht des Editorialisten 2007 erzielt, als der Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib das progressionsfreie Überleben gegenüber dem damaligen Therapiestandard Interferon alpha verbesserte (NEJM 2007; 356: 115-124). Sunitinib gilt seither als Standard für die Erstlinientherapie. Der zweite Fortschritt wurde nach Einschätzung von Escudier 2015 in der Zweitlinien­therapie erzielt, wo der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab eine bessere Wirkung erzielte als Everolimus (NEJM 2015; 373: 1803-1813). Heute ist Nivolumab das bevorzugte Mittel in der Zweitlinientherapie. Der dritte Fortschritt bestand laut Escudier in der Kombination zweier Checkpoint-Inhibitoren, Nivolumab und Ipilimumab, die in einer Studie dem Standard Sunitinib überlegen waren (NEJM 2018; 378: 1277-1290).

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Die Ergebnisse aus 2 großen Phase-3-Studien zeigen jetzt, dass sich die Ergebnisse in der Erstlinientherapie durch die Kombination aus Axitinib mit einem Checkpoint-Inhibitor noch einmal verbessern lassen.

In der offenen, randomisierten Phase-3-Studie „KEYNOTE 426“ wurden 861 Patienten mit einem zuvor unbehandelten fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom entweder mit einer Kombination aus dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab und dem Tyrosinkinase-Inhibitor Axitinib behandelt oder mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib. Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in der Intention-to-Treat-Analyse. 

Wie Brian Rini vom Cleveland Clinic Cancer Center und Mitarbeiter berichten, konnte in beiden Endpunkten ein signifikanter Vorteil für die Kombination aus Axitinib plus Pembrolizumab gezeigt werden. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 12,8 Monaten lebten in der Pembrolizumab-Axitinib-Gruppe noch 89,9 % der Patienten gegenüber 78,3 % der Patienten in der Sunitinibgruppe. Rini ermittelt eine Hazard Ratio für einen Tod von 0,53, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,38 bis 0,74 signifikant war.

Die mediane progressionsfreie Überlebensdauer betrug in der Pembrolizumab-Axitinib-Gruppe 15,1 Monate gegenüber 11,1 Monaten in der Sunitinibgruppe. Die Hazard-Ratio betrug hier 0,69 (0,57-0,84).

Auch in der objektiven Ansprechrate (59,3 versus 35,7 %) war die Kombination der Sunitinibbehandlung überlegen. Der Nutzen von Pembrolizumab plus Axitinib war laut Rini in allen Risikogruppen des International-Metastatic-Renal-Cell-Carcinoma-Database-Konsortiums nachweisbar, und er war unabhängig von der Expression des Liganden PD L1. 

Beide Therapien sind für die Patienten strapaziös. In der Pembrolizumab-Axitinib-Gruppe brachen 30,5 % der Patienten eine der beiden Therapien und 10,7 % beide Therapien ab, in der Sunitinibgruppe brachen 13,9 % der Patienten die Therapie ab.

In der zweiten Phase-3-Studie („JAVELIN Renal 101“) wurde der Standard Sunitinib an 886 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit einer Kombination aus Axitinib und dem „PD L1“-Inhibitor Avelumab verglichen. Die beiden primären Endpunkte waren auch hier das progressionsfreie Überleben und das Gesamt­überleben, beschränkt allerdings auf die 2 Drittel der Patienten mit „PD L1“-Expression in den Tumoren. 

Im progressionsfreien Überleben wurde eine Verlängerung von 7,2 auf 13,8 Monate erreicht. Robert Motzer vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston und Mitarbeiter ermitteln eine Hazard Ratio von 0,61 (0,47 bis 0,79). Eine spätere Analyse ermittelte auch in der Gesamtgruppe der Patienten (mit und ohne Expression von PD L1) eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Daten für die Gruppe ohne Expression von PD L1 wurden nicht publiziert.

Nach einer Beobachtungszeit von weniger als einem Jahr sind – unter allen Patienten mit „PD L1“-Expression – erst 37 Patienten in der Avelumab-plus-Axitinib-Gruppe und 44 % in der Sunitinibgruppe gestorben. Eine signifikante Verlängerung des Gesamt­überlebens konnte noch nicht nachgewiesen werden. Motzer beziffert die Hazard Ratio mit 0,82 (0,53 bis 1,28).

Auch die Kombination aus Axitinib plus Avelumab ist für die Patienten strapaziös. Die Zahl der Therapieabbrüche war unter der Kombination allerdings niedriger als unter der Monotherapie mit Sunitinib (7,6 versus 13,4 %).

Welche der beiden Kombinationen besser ist, lässt sich aus den beiden Publikationen nicht ableiten, da sich die Zusammensetzung der Patienten unterscheidet. Der Editorialist Escudier rechnet damit, dass beide Kombinationen demnächst zugelassen werden. Es könnten noch weitere Kombinationen hinzukommen. Laut einer Übersicht im New England Journal of Medicine (2017; 376: 354-366) werden derzeit noch Pembrolizumab plus Lenvatinib (versus Everolimus/Lenvatinib) in der „CLEAR“-Studie (NCT02811861), Nivolumab plus Ipilimumab (versus Sunitinib) in der „CheckMate 214“-Studie (NCT02231749), Atezolizumab plus Bevacizumab (versus Sunitinib) in der „IMmotion151“-Studie (NCT02420821) untersucht. Die Kombination aus einer autologen dendritischen Immunotherapie mit Sunitinib (versus Sunitinib) wird in der „ADAPT“-Studie (NCT01582672) untersucht. © rme/aerzteblatt.de

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