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Medizin

Gentherapie kuriert angeborene Taubheit bei Mäusen

Donnerstag, 21. Februar 2019

3D Ansicht eines Innenohrs mit Cochlea /3drenderings stock.adobe.com
Bei der otoferlinbedingten Taubheit fehlt das Protein Otoferlin. Die Sinneszellen des Innenohrs können keine Signale mehr an den Hörnerv weiterleiten. /3drenderings, stock.adobe.com

Paris – Einem internationalen Forscherteam ist es bei Mäusen gelungen, einen Gendefekt, der in der frühen Kindheit zur Ertaubung führt, durch eine Gentherapie zu kurieren. Die in den Proceedings of the National Academy of Science (2019; doi: 10.1073/pnas.1817537116) vorgestellte Therapie war auch dann noch erfolgreich, wenn sie nach der Ausreifung des Innenohrs erfolgte, womit eine wichtige Voraussetzung für eine klinische Umsetzung gegeben ist. Vergleichbare Forschungsergebnisse hatten Forscher der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) bereits Anfang Februar in EMBO Molecular Medicine publiziert (2019; doi: 10.15252/emmm.201809396).

Mehr als die Hälfte der nichtsyndromalen angeborenen Hörstörungen hat eine genetische Ursache. Die meisten (etwa 80 %) dieser Erkrankungen sind auf autosomal-rezessive Erbgänge zurückzuführen. Die Taubheit kann derzeit nicht geheilt werden, auch wenn bei vielen das Hörvermögen partiell durch Cochlea-Implantate wiederhergestellt werden kann.

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Eine neue Perspektive könnte sich durch Gentherapien ergeben. Dabei werden sogenannte Genfähren durch das runde Fenster in die Endolymphe des Innenohrs injiziert. Die Genfähren sind mit korrekten Versionen der Gene beladen, deren Ausfall für die Taubheit verantwortlich ist. Die häufigsten derzeit verwendeten Genfähren sind adenoassoziierte Viren (AAV). Sie infizieren die Zellen des Hörorgans und liefern dort das Gen ab, das dann zur Bildung des fehlenden Proteins genutzt werden kann.

Nichtsyndromale Taubheit DFNB9 führt zum Ausfall von Otoferlin

Wie schon die Göttinger Forscher hat zeitgleich auch das Team um Saaïd Safieddine vom Institut Pasteur in Paris eine solche Gentherapie für die nichtsyndromale Taubheit DFNB9 entwickelt, die beim Menschen für 2 bis 8 % aller angeborenen Taubheiten verantwortlich ist. Der Gendefekt führt zum Ausfall von Otoferlin. Es handelt sich um ein Transmembranprotein, das für die stimulusabhängige Transmitterausschüttung an der Synapse der Haarzellen benötigt wird. 

Gentherapie stellt Hörvermögen bei tauben Mäusen wieder her

Göttingen – Bei tauben Mäusen konnten Forscher mithilfe einer Gentherapie das Hören wiederherstellen. Das entscheidende Gen, das für das Protein Otoferlin codiert, wurde über adenoassoziierte Viren (AAV) in die Zellen des Innenohrs transportiert. Die Ergebnisse wurden in EMBO Molecular Medicine publiziert (2019; doi: 10.15252/emmm.201809396). Bei der otoferlinbedingten Taubheit fehlt das Protein (...)

Für die Erkrankung gibt es ein Mäusemodell, an dem das Team um Safieddine jetzt die Gentherapie erprobt hat. Zunächst mussten die Forscher ein logistisches Problem lösen. Die Ladekapazität von AAV ist auf 4,7 Kilobasen beschränkt. Das Otoferlin-Gen ist jedoch größer als 6 Kilobasen. Die Forscher lösten das Problem, indem sie das Gen in der Mitte zerschnitten und die beiden Abschnitte auf 2 AAV verteilten. Der Plan bestand darin, beide AAV (natürlich in größerer Anzahl) in die Endolymphe zu injizieren. Die von beiden AAV infizierten Haarzellen sollten dann beide Genschnipsel zu einer einzigen Boten-RNA verbinden.

Die duale AAV-Strategie ging auf. Bei den Mäusen kam es nach einer einzigen Injektion in die Endolymphe zur Expression von Otoferlin. Der fehlende Neurotransmitter wurde hergestellt und die Taubheit bei den Mäusen behoben. Die Forscher haben die Therapie zunächst bei neugeborenen und dann bei ausgewachsenen Tieren erfolgreich erpropt. Dies ist für die Übertragung auf den Menschen wichtig, da die Entwicklung des Hörorgans in der 20. Schwangerschaftswoche abgeschlossen ist, die angeborenen Hörstörungen jedoch erst in der Kindheit entdeckt werden. Nur eine Therapie, die dann noch wirkt, könnte bei Menschen erfolgreich eingesetzt werden. Die von Safieddine vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass dies möglich wäre. Die Tür zur Durchführung klinischer Studien ist damit offen. © rme/aerzteblatt.de

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