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Medizin

Zellmodell identifiziert nebenwirkungsarme Schmerzmedikamente

Freitag, 22. Februar 2019

Frau mit Schmerzen liegt im Bett, vor ihr ein Glas mit Tabletten. /corepics, adobe.stock.com
Schmerzstillende und fiebersenkende Mittel wie Ibuprofen oder Aspirin gehören zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Vor allem zur Behandlung von Entzündungsreaktionen werden sie eingesetzt. /corepics, adobe.stock.com

Jena/Boston/Stockholm – Wirkmechanismen und Nebenwirkungen schmerzstillender und fiebersenkender Mittel wie Ibuprofen oder Aspirin sind noch nicht vollständig verstanden. Einem internationalen Forschungsteam unter der Leitung von Pharma­zeuten der Friedrich-Schiller-Universität Jena ist es gelungen, die Wirkung von Arzneimitteln auf die Bildung körpereigener Signalstoffe in Immunzellen während einer Entzündungsreaktion aufzuklären. Das ermögliche, künftig nebenwirkungsarme Wirkstoffe zu entwickeln, berichten die Forscher im FASEB Journal (2019; doi: 10.1096/fj.201802509R). Erste vielversprechende Kandidaten wurden bereits getestet.

Für ihr Versuche entwickelten die Forscher ein hochempfindliches Zellmodell für antientzündliche Medikamente. Es basiert auf Makrophagen, die mit dem zu testenden Medikament vorbehandelt wurden. Anschließend induzierten die Pharmazeuten eine Entzündungsreaktion mit pathogenen Bakterien und analysierten die von den Zellen freigesetzten Botenstoffe.

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„Entzündungen verlaufen – grob gesagt – in 2 aufeinanderfolgenden Phasen“, erläutert Markus Werner, Doktorand am Lehrstuhl für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Jenaer Universität und Erstautor der Studie. Während der ersten Phase sind proinflammatorische Makrophagen vom Typ M1 aktiv. Sie produzieren entzündungs­fördernde Botenstoffe (Prostaglandine und Leukotriene) aus ungesättigten Fettsäuren, welche die typischen Symptome wie Fieber und Schmerzen auslösen. Nach einigen Tagen folgt die zweite Phase, in der die Entzündung abklingt. Dann sind antiinflamma­torische Makrophagen vom Typ M2 aktiv, die aus Fettsäuren entzündungsauflösende Botenstoffe produzieren (Resolvine).

Bisher zugelassene Medikamente stören die Abklingphase der Entzündung

„Herkömmliche Medikamente greifen in beide Phasen gleichermaßen ein“, sagt Jana Gerstmeier von der Universität Jena und verweist auf eine Reihe getesteter Arzneistoffklassen, die an Enzymen des Arachidonsäure- oder Omega-3-Fettsäure-Stoffwechsels (EPA und DAH) eingreifen. Untersucht wurden nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) wie Ibuprofen (dualer Hemmer der Cyclooxygenase 1 und 2) sowie der spezifische Cyclooxygenase-2-Hemmer Celecoxib. 

Es besteht die Gefahr, dass Entzündungen nicht gestoppt werden und weiter fortschreiten, sodass Folgeerkrankungen auftreten. Jana Gerstmeier, Universität Jena

Zudem haben die Forscher aus Jena Wirkstoffe im Zellmodell getestet, die in die Leukotrienbiosynthese eingreifen, wie Zileuton (Zyflo®, der einzige direkte 5-Lipoxygenase-Hemmer, der ausschließlich auf dem US-Markt zugelassen ist, zur Therapie von Asthma). 

„Diese Wirkstoffe drosseln sowohl die Produktion der entzündungsfördernden Botenstoffe als auch die der entzündungsauflösenden Mediatoren.“ Dadurch werde zwar die akute erste Entzündungsreaktion abgemildert, gleichzeitig aber auch die zweite Abklingphase gestört, erklärt Gerstmeier. „Es besteht die Gefahr, dass Entzündungen nicht gestoppt werden und weiter fortschreiten, sodass Folgeerkrankungen auftreten.“

FLAP ist das Fünf-Lipoxygenase-Aktivierende Protein und wichtig für die Leukotrien­biosynthese in Immunzellen.

Vielversprechende Kandidaten sind noch nicht zugelassen

Idealerweise sollten Medikamente nur die Akutphase drosseln, die Abkling­phase der Entzündung jedoch nicht beeinträchtigen, schlussfolgert die Pharmazeutin. Wirkstoffe mit diesen Eigenschaften seien aber noch nicht zugelassen. Einen potenziellen Kandidaten konnte das Forscherteam aber testen: FLAP-Inhibitoren (MK886) befinden sich zur Zeit in Phase-3-Studien.  „Diese Wirkstoffe sind nach unseren Untersuchungen sehr viel­versprechend, da sie idealerweise die Bildung proinflammatorischer Lipidmediatoren (Leukotriene) hemmen, aber nicht die Bildung der entzündungsauflösenden Botenstoffe (z. B. den Resolvinen) in der zweiten Phase der Entzündung blockieren, sondern deren Bildung sogar eher fördern“, sagt Gerstmeier dem Deutschen Ärzteblatt.

Zudem wurde ein direkter 15-Lipoxygenase-1-Inhibitor getestet. Die 15-Lipoxygenase-1 ist das Schlüsselenzym in der lipidmediatorvermittelten Entzündungsauflösung und produziert vor allem aus Omega-3-Fettsäuren die Resolvine. Auch dieser Inhibitor befindet sich nicht auf dem Markt.

Das Besondere an dem in Jena entwickelten Zellmodell ist die Empfindlichkeit: Die entzündungsauflösenden Substanzen der zweiten Phase sind in rund 1.000-fach geringerer Konzentration wirksam als die entzündungsfördernden Signalstoffe der ersten Entzündungsphase. Um sie detektieren zu können, bedarf es also einer sehr sensitiven Analytik, die das Jenaer Labor als eines von wenigen Laboren weltweit beherrscht. Mithilfe eines Massenspektrometers werden hier mehrere Dutzend freigesetzter Mediatormoleküle detektiert und so für jeden Wirkstoff ein individuelles Spektrum erstellt. Daraus lassen sich Aussagen über den Einfluss des Medikaments auf den gesamten Entzündungsprozess ableiten.

© gie/idw/aerzteblatt.de

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