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Medizin

Plazomicin: Neues Antibiotikum bei komplizierten Harnwegsinfektionen wirksam

Freitag, 22. Februar 2019

/Alexandr Mitiuc, stock.adobe.com

Gießen und Los Angeles – Das Aminoglykosid-Antibiotikum Plazomicin, dessen Zulassung in Europa in diesem Jahr erwartet wird, hat in einer Vergleichsstudie im New England Journal of Medicine (NEJM 2019; 380: 729-740) an Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen den Nachweis einer Noninferiorität gegenüber Meropenem erbracht. Eine Studie zur Wirksamkeit bei Pneumonien oder Bakteriämien durch carbapenemresistente Enterobakterien musste dagegen wegen geringer Teilnehmerzahl abgebrochen werden (NEJM 2019; 380: 791-793). Plazomicin wurde deshalb in den USA nur zur Behandlung von komplizierten Harnwegsinfektionen, nicht aber für den Einsatz bei Bakteriämien zugelassen, was ein FDA-Mitarbeiter in einem Editorial verteidigt.

Die zunehmende Resistenz macht die Entwicklung neuer Antibiotika erforderlich. Eine Strategie besteht in der Verbesserung bestehender Wirkstoffe. Bei Aminoglykosiden kann dies durch Veränderungen an der Molekülstruktur erreicht werden. Der US-Hersteller Achaogen hat das Aminoglykosid Sisomicin durch Anhängen von 2 Seitenketten unempfindlich gegen bakterielle Enzyme gemacht, die bei dieser Wirkstoffgruppe für Resistenzen verantwortlich sind.

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Das neue Antibiotikum Plazomicin sollte in 2 Phase-3-Studien für die klinische Zulassung geprüft werde. An der EPIC-Studie („Evaluating Plazomicin in cUTI“) nahmen 609 Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich einer Pyelonephritis, teil. Die Wirksamkeit von Plazomicin wurde mit Meropenem verglichen. Die CARE-Studie („Combating Antibiotic Resistant Enterobacteriaceae“) sollte die Wirksamkeit von Plazomicin an Patienten mit schweren Pneumonien (in der Klinik erworben beziehungsweise beatmungsassoziiert) oder Blutstrominfektionen durch carbapenemresistente Enterobakterien testen. Mehr als 2.000 Patienten wurden für die Teilnahme untersucht, doch nur 39 erfüllten die engen Einschlusskriterien, sodass die Studie am Ende vorzeitig abgebrochen wurde. 

Die EPIC-Studie konnte dagegen erfolgreich zu Ende geführt werden. Das Ziel der Studie war die Nichtunterlegenheit gegenüber Meropenem. Dazu durfte der Nachteil in den primären Endpunkten über die gesamte Breite des 95-%-Konfidenzintervalls nicht größer als 15 % sein. Die primären Endpunkte waren einmal ein Composite aus klinischer Heilung und einer mikrobiologischen Eradikation einmal am Tag 5 und zum zweiten bei einer Nachuntersuchung nach 15 bis 19 Tagen („Test-of-cure“-Visite).

Die Composite-Heilung am Tag 5 wurde in der Plazomicingruppe bei 168 von 191 Patienten (88,0 %) erreicht gegenüber 180 von 197 Patienten (91,4 %) in der Meropenemgruppe. Die Differenz von 3,4 Prozentpunkten blieb nach den Berechnungen von Florian Wagenlehner, Universität Gießen, und Mitarbeitern mit einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 3,1 bis 10,0 Punkten innerhalb der 15 Prozentmarge der Noninferiorität.

Bei der „Test-of-cure“-Visite wurde in der Plazomicingruppe bei 156 von 191 Patienten (81,7 %) eine Heilung festgestellt gegenüber 138 von 197 Patienten (70,1 %) in der Meropenemgruppe. Auch hier war der Unterschied von 11,6 Prozentpunkte mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 2,7 bis 20,3 innerhalb der Marge, die erst bei einem Wert von minus 15 gerissen worden wäre.

Tatsächlich erzielte Plazomicin in diesem primären Endpunkt eine signifikant bessere Wirkung als Meropenem. Hinzu kommt, dass Plazomicin bei der „Test-of-cure“-Visite häufiger eine mikrobiologische Eradikation erreicht hatte, einschließlich der Ausmerzung von Enterobakterien, die nicht empfindlich auf Aminoglykoside waren (78,8 gegenüber 68,6 %) sowie Enterobakterien, die Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum produzierten (82,4 gegenüber 75,0 %). 

Ein weiterer Vorteil war eine niedrigere Rate von mikrobiologischen Rezidiven (3,7 gegenüber 8,1 %), die bei einer weiteren Nachuntersuchung 24 bis 32 Tage nach Beginn der Therapie überprüft wurde. Es kam auch seltener zu einem klinischen Rückfall (1,6 gegenüber 7,1 %). 

Einziger Nachtteil war ein häufigerer Anstieg des Serumkreatinins. Serumkonzentra­tionen von 0,5 mg/dl oder mehr wurden in der Plazomicingruppe bei 7,0 der Patienten festgestellt gegenüber 4,0 in der Meropenemgruppe.

In der CARE-Studie konnte wegen der geringen Teilnehmerzahl kein Vorteil von Plazomicin belegt werden. Dabei hatten, wie James McKinnell vom Los Angeles Biomedical Research Institute und Mitarbeiter berichten, nur 4 von 17 Patienten (24 %) den primären Endpunkt aus Tod oder schweren Komplikationen der Infektion erreicht gegenüber 10 von 20 Patienten (50 %) in der Kontrollgruppe, die mit Colistin behandelt worden waren. Bei den wenigen Teilnehmern konnte der Vorteil von 26 Prozentpunkten das Signifikanzniveau erreichen.

Die US-Arzneibehörde FDA hat auf Anraten der Experten Plazomicin lediglich zur Behandlung komplizierte Harnwegsinfektionen, nicht aber zur Behandlung von Blutstrominfektionen oder schweren Pneumonien zugelassen. Dies mag angesichts der Ergebnisse kleinlich erscheinen. Mitarbeiter der FDA rechtfertigen die Entscheidung im Editorial jedoch mit den Erfahrungen bei früheren Antibiotika.

Es gebe viele Antibiotika, die bei der Behandlung einer Infektionsart eine gute Wirksamkeit erzielten, bei anderen Infektionsart jedoch unerwarteterweise versagten. Edward Cox und Mitarbeiter nennen als Beispiel Daptomycin, das sich in Studien bei Hautinfektionen und Blutinfektionen durch Staphylococcus aureus als wirksam erwiesen hat, dann aber in der Behandlung von ambulant erworbenen Pneumonien nicht überzeugt. Als Grund wurde später die Bindung von Daptomycin an Surfactant ermittelt. Weitere Antibiotika, die bei gleichen Erregern an verschiedenen Infektions­orten eine unterschiedliche Wirksamkeit erzielten, sind laut FDA Doripenem, Tigecyclin, Ceftobiprol, Delafloxacin, Solithromycin und Eravacyclin. © rme/aerzteblatt.de

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