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Medizin

Colitis ulcerosa/Morbus Crohn: Weiterer Gendefekt erhöht Myelotoxizität von Thiopurinen

Mittwoch, 27. Februar 2019

/angellodeco, stockadobecom

Exeter/England – Mutationen im Gen NUDT15, die zuvor bereits bei asiatischen Patienten entdeckt wurden, können auch bei Europäern die Myelotoxizität von Thiopurinen erhöhen, die häufig bei entzündlichen Darm­er­krank­ungen und einigen Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Dies berichtet ein internationales Forscherteam im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2019; 321: 773-785).

Bei etwa 7 % der Patienten, die mit Thiopurinen – Mercaptopurin und sein Prodrug Azathioprin – behandelt werden, kommt es zu Schädigungen des Knochenmarks, die einen Abbruch der Therapie notwendig machen. Ein Teil dieser Myelotoxizität lässt sich auf Varianten im TPMT-Gen (Thiopurin S-Methyltransferase) zurückführen, auf die Patienten heute vor Beginn der Therapie getestet werden können. Die TPMT-Varianten erklären jedoch nur etwa 25 % aller thiopurininduzierten Myelosuppressionen (TIM).

Ein Team um Tariq Ahmad vom Royal Devon and Exeter Hospital hat jetzt bei europäischen Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa nach Varianten in weiteren Genen gesucht. Dazu wurden 398 Patienten mit TIM und 679 Patienten ohne TIM gegenübergestellt. Im ersten Schritt wurde in einer genomweiten Assoziations­studie (GWAS) nach Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) gesucht, die bei Patienten mit TIM häufiger auftraten. Dabei wurde lediglich die bekannte SNP rs11969064 auf dem Chromosom 6 entdeckt, die auf die TPMT-Variante hinweist.

Anschließend führten die Forscher einen weiteren Genvergleich durch, der dieses Mal aber auf die Abschnitte des Genoms beschränkt wurde, in denen sich die Gene für Proteine befinden. Diese exomweite Assoziationsstudie (EWAS) zeigte im sogenannten Manhattenplot ein weiteres auffälliges Signal. Es befand sich auf dem Chromosom 13 und zwar an der Stelle des Gens NUDT15. Das SNP rs746071566 lag bei 19 von 328 Patienten (5,8 %) mit TIM, aber nur bei einem von 633 Patienten (0,2 %) der Kontrollgruppe vor. Die Odds Ratio von 38,2 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 5,1 bis 286,1 signifikant. Letzte Zweifel wurden durch die Replikation in einer weiteren Patientengruppe ausgeräumt.

Die Forscher haben abschließend die NUDT15-Gene der betroffenen Patienten sequenziert. Sie stießen auf 3 verschiedene Gendefekte, die vermutlich zum Funktionsverlust von NUDT15 führen. NUDT15 codiert ein Enzym, das Thiopurin-Metaboliten inaktiviert und dadurch die Toxizität von Thiopurinen vermindert. Bei Patienten mit defekten NUDT15-Allelen kommt es zu Ausfall des Enzyms. Die Konzentration der Thiopurin-Metaboliten nimmt zu und die Toxizität der Thiopurine erhöht sich.

Die Mutationen könnten von klinischer Bedeutung sein. Nach den Berechnungen der Forscher kommt auf 95 Patienten, die genotypisiert würden, ein Patienten, der durch die Verwendung anderer Medikamente vor einer TIM geschützt werden würde. © rme/aerzteblatt.de

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