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Medizin

Medikamente für Phenylketonurie und Chylomikronämie-Syn­drom vor der Einführung

Montag, 4. März 2019

/natali_mis, stockadobecom

London – Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arznei­mittel-Agentur EMA hat auf seiner letzten Sitzung in der britischen Hauptstadt 2 Arzneimittel für seltene Leiden (Orphan Diseases) zugelassen. Kinder mit Phenylketonurie können, wenn die Europäische Kommission zustimmt, künftig ab dem 16. Lebensjahr mit Pegvaliase behandelt werden. Volanesorsen wird der erste Wirkstoff zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms.

Die Phenylketonurie (PKU) gilt als Orphan Disease, sie ist aber mit einer Prävalenz von 1:10.000 der häufigste angeborene Defekt im Stoffwechsel von Aminosäuren. Die Ursache sind verschiedene Mutationen im Phenylalanin-Hydroxylase-Gen, die zu einem unterschiedlich stark ausgeprägten Ausfall des gleichnamigen Enzyms führen. Der dadurch ausgelöste Anstieg der Aminosäure Phenylalanin hat neurologische und neuropsychiatrische Entwicklungsverzögerungen zur Folge. 

Die Behandlung besteht in einer phenylalaninarmen Diät, die allerdings nicht von allen Patienten eingehalten wird. Vor allem im Erwachsenenalter kommt es häufiger zu einem Anstieg der Phenylalaninkonzentration im Blut auf über 600 µmol/l. 

Für diese Patienten steht demnächst eine Enzymersatztherapie zur Verfügung. In den USA wurde Pegvaliase bereits im Mai letzten Jahres eingeführt. Es handelt sich um eine pegylierte rekombinante Version des Enzyms Phenylalanin-Ammoniak-Lyase, das Phenylalanin (anstelle von Phenylalanin-Hydroxylase) abbauen und dadurch die Akkumulation verhindern soll.

Die Zulassung stützt sich auf ein vom Hersteller durchgeführtes klinisches Entwicklungs­programm, zu dem die Phase-3-Studie PRISM-2 gehört. In dieser Studie gelang es zunächst, die Phenylalaninkonzentration unter der täglichen subkutanen Injektion von 20 mg oder 40 mg Pegvaliase unter die kritische Grenze von 600 µmol/l zu senken und diese Werte in einer zweiten Phase zu halten, während es bei einem Wechsel auf Placebo innerhalb weniger Wochen zu einem erneuten Anstieg auf die prätherapeutischen Konzentrationen kam. Unter einer Dauertherapie erreichten mehr als die Hälfte der Patienten Phenylalaninkonzentrationen von (teilweise deutlich) unter 600 µmol/l, obwohl die Teilnehmer ihren Verzehr von Fleisch und damit die Zufuhr Phenylalanin gesteigert hatten.

 
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Arthralgie und Reaktionen an der Injektions­stelle, einschließlich Erythem und Hautausschlag. Bei vielen Patienten kommt es nach einiger Zeit zu Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf die Bildung von Antikörpern zurückgeführt werden. Die meisten Reaktionen sind leicht bis mittelschwer, bei 5,6 % der Patienten kam es in den Studien jedoch zu akuten Überempfindlichkeitsreaktionen. Die CHMP hat den Hersteller aufgefordert, spezifische Maßnahmen zu ergreifen, um die Risiken der Patienten durch diese Überempfindlichkeitsreaktionen zu minimieren. Dazu sollen Schulungsmaterialien für die verordnenden Ärzte und die Patienten gehören.

Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ist sehr viel seltener als die Phenylketonurie. Nur schätzungsweise 1 von 100.000 Kindern wird in Europa mit Gendefekten geboren, die zu einer Störung im Abbau von Chylomikronen führt, die im Blut Triglyzeride transportieren. Die Folge ist ein Anstieg der Triglyzeride auf über 880 mg/dl.

In den meisten Fällen liegt der Defekt im Gen für das Enzym Lipoproteinlipase (Lpl). Es gibt noch weitere Mutationen im APOC2-Gen und im GPIHBP1-Gen, die ebenfalls eine Chylomikronämie auslösen können. Diese Gendefekte lassen sich derzeit nicht korrigieren. 

Ein Eingriff an anderer Stelle ist jedoch in der Lage, die Bildung von Chylomikronen deutlich zu vermindern. Der Hersteller Isis Pharmaceuticals, jetzt Ionis, hat vor einigen Jahren das Antisense-Oligonukleotid Volanesorsen entwickelt, das die Boten-RNA für Apolipoprotein C-III (APOC3) blockiert. In einer Phase-3-Studie an 66 FCS-Patienten kam es nach einer 3-monatigen Behandlung zu einem Rückgang der Triglyzeride um 77 %, während es in der Placebo-Kontrollgruppe zu einem Anstieg um 18 % gekommen war. 

Die Studie war zu kurz, um die klinischen Auswirkungen zu untersuchen. Ein Vorteil von Volanesorsen könnte jedoch in der Vermeidung von potenziell lebensbedrohlichen Pankreatitiden liegen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind ein Abfall der Thrombozyten sowie Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Thrombozytopenie erhöht das Blutungsrisiko. Der CHMP fordert deshalb eine regelmäßige Kontrolle der Thrombozyten und eine Aufklärung von Patienten und Pflegepersonen. Der Hersteller soll eine Anschlussstudie durchführen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels zu überprüfen. 

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hatte im August letzten Jahres übrigens die Zulassung von Volanesorsen abgelehnt, obwohl externe Berater mit 12 zu 8 Stimmen für eine Zulassung votiert hatten. © rme/aerzteblatt.de

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