USA: Esketamin-Nasenspray zur Behandlung resistenter Depressionen zugelassen

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Silver Spring/Maryland – Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat ein Nasenspray mit dem Wirkstoff Esketamin, dem S-Enantiomer des Anästhetikums Ketamin, als Zusatz­behandlung von Patienten mit Major-Depression zugelassen, die auf mindestens 2 Therapieversuche mit anderen Antidepressiva nicht angesprochen haben. Die Behandlung darf nur unter Aufsicht erfolgen, und eine „Risk Evaluation and Mitigation Strategy“ soll verhindern, dass die Patienten durch Nebenwirkungen zu Schaden kommen oder eine Abhängigkeit entwickeln.

Die Zulassung erfolgt auf der Grundlage von 3 randomisierten Parallelstudien (TRANSFORM 1 bis 3) und einer randomisierten Langzeitanwendung (SUSTAIN-1). Ungewöhnlich ist, dass die FDA einer Einführung des Medikaments zustimmt, obwohl nur in einer der 3 Parallelstudien ein signifikanter Vorteil von Esketamin nachgewiesen werden konnte. Normalerweise verlangt die FDA für eine Zulassung den Wirkungs­nachweis aus 2 randomisierten klinischen Studien.

Die FDA folgt den Vorschlägen externer Berater, die sich im Februar mit 14 gegen 2 Stimmen für die Zulassung von Esketamin ausgesprochen hatten.

Die Behörde sieht offenbar ein vermehrtes öffentliches Interesse an einer neuen Behandlung, da in den USA mehr als 16 Millionen Menschen an einer Major-Depression leiden und 30 bis 40 % der Patienten nicht auf eine Erstlinientherapie mit Serotonin-(Noradrenalin-)Wiederaufnahmehemmern oder trizyklischen Antidepressiva und/oder eine Psychotherapie ansprechen.

Vielleicht gibt die FDA auch einem öffentlichen Druck nach, der in den letzten Jahren zur Gründung zahlreicher „Ketamin Clinics“ geführt hat, die es inzwischen in den meisten größeren Städten gibt und die den Patienten eine „Off-Label“-Behandlung mit dem 1970 für Narkosen zugelassenen Anästhetikum anbieten.

An der Studie TRANSFORM-2 hatten 224 Patienten mit Major-Depression teilgenommen, die auf 1 bis 5 frühere Therapien nicht angesprochen hatten. Die Patienten waren auf eine Behandlung mit 56 mg Esketamin oder Placebo randomisiert worden, die in beiden Gruppen über ein Nasenspray appliziert wurde.

Die Behandlung erfolgte 2-mal wöchentlich, und die Esketamindosis konnte ab der zweiten Dosis auf bis zu 84 mg gesteigert werden. Endpunkt der Studie war die Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Sie umfasst 10 Fragen. Die Antworten werden mit 0 bis 6 Punkten bewertet, sodass der Gesamtscore zwischen 0 und 60 liegen kann.

Die Patienten, die mit Esketamin behandelt wurden, hatten vor der Behandlung einen Score von 37,3, der sich unter der Behandlung um 19,8 Punkte verbesserte. Es kam allerdings auch in der Placebogruppe zu einer Verbesserung um 15,8 Punkte, sodass der Vorteil der Behandlung nur 4,0 Punkte betrug. Die Differenz war laut Angaben der FDA jedoch signifikant, sodass die Behandlung als wirksam eingestuft wird.

In den Studien TRANSFORM-1 mit 344 Patienten und TRANSFORM-3 mit 137 geriatrischen Patienten (Alter über 65 Jahre) wurden keine signifikanten Vorteile erzielt. In der geriatrischen Studie war der Rückgang im MADRS-Score (auch in der Placebogruppe) relativ gering. Die Behandlung scheint bei älteren Menschen nicht so gut anzuschlagen.

In der SUSTAIN-1-Studie wurden 705 Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, verblindet auf eine Fortsetzung mit Esketamin oder Placebo (sprich auf eine Absetzung der Behandlung) randomisiert. Primärer Endpunkt war die Zahl der Rezidive. Sie traten unter der Behandlung mit Esketamin bei 27 % und in der Placebogruppe bei 45 % der Patienten auf. Die Hazard Ratio auf ein Rezidiv wurde mit 0,49 angegeben. Bei einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,3 bis 0,8 war dies ein signifikanter Vorteil der Behandlung mit Esketamin.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Esketamin sind laut FDA Dissoziationen, Schwindel, Übelkeit, Sedierung, Hypästhesien, Angstzustände, Lethargie, erhöhter Blutdruck, Erbrechen und Benommenheit.

Die Dissoziationen sind eine bekannte Nebenwirkung von Ketamin. Die Patienten beschreiben sie als „räumliche“ Trennung von Bereichen wie Wahrnehmung, Bewusstsein, Gedächtnis, Persönlichkeit und Motorik, die normalerweise als Einheit wahrgenommen werden. Dazu gehören Nahtoderlebnisse oder auch Gefühle von Schwerelosigkeit und Schweben. Letztere werden als „high“ von Konsumenten der Partydroge „Special K“ oder „Vitamin K“ angestrebt. Ketamin wird von Drogenexperten ein Abhängigkeitspotenzial bescheinigt, von dem Esketamin nicht frei sein dürfte.

Die FDA möchte verhindern, dass das Medikament von den Patienten als Droge weiterverkauft oder eine Verordnung von vermeintlichen Patienten beim Arzt erschlichen wird. Die „Risk Evaluation and Mitigation Strategy“ (REMS) sieht deshalb enge Regeln für den Vertrieb des Medikaments vor. Es darf nur von zertifizierten Arztpraxen eingesetzt werden und die Patienten müssen während der Behandlung überwacht werden. Teil des REMS ist auch eine genaue Aufklärung der Patienten über die Risiken der Therapie.

Die Ärzte, in erster Linie dürften es Psychiater sein, müssen demnach spezielle Behandlungsräume vorhalten, in denen die Patienten das Medikament einnehmen. Die Patienten sollen nach der Behandlung noch 2 Stunden in der Praxis bleiben, bevor sie nach einer weiteren Untersuchung entlassen werden dürfen.

Ein Behandlungszyklus besteht aus der 2-mal wöchentlichen intranasalen Applikation von Esketamin über 4 Wochen. Die Kosten für einen Behandlungszyklus liegen nach Pressemeldungen zwischen 2.360 und 3.540 US-Dollar.