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Medizin

Bempedoinsäure: Neuer Cholesterinsenker verstärkt Wirkung von Statinen

Freitag, 15. März 2019

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London und Cambridge – Der experimentelle Wirkstoff Bempedoinsäure, der die Cholesterinsynthese im gleichen Stoffwechselweg (aber an anderer Stelle) hemmt wie Statine, hat in einer klinischen Studie bei Patienten, die bereits die höchste verträgliche Dosis von Statinen erhielten, das LDL-Cholesterin weiter gesenkt. Sicherheitsbedenken, die sich aus einer erhöhten Rate von Todesfällen ergeben könnten, versucht der Hersteller durch eine weitere Studie zu zerstreuen. Dort weist eine Mendelsche Randomisierung auch auf eine Senkung von kardiovaskulären Ereignissen hin. Beide Studie wurden im New England Journal of Medicine (2019; 380: 1022-1032 und 1033-1042) publiziert.

Bempedoinsäure hemmt das Enzym ATP-Citrat-Lyase, das oberhalb der HMG-CoA-Reduktase, dem Angriffspunkt der Statine, an der Synthese von Cholesterin beteiligt ist. Eine Kombination beider Medikamente ist deshalb biochemisch sinnvoll. Der Hersteller hat in der „Studie 1“ Bempedoinsäure an 2.230 Patienten getestet, die trotz einer maximal verträglichen Statintherapie ein LDL-Cholesterin von über 1,8 mmol/l (70 mg/dl) hatten. Weitere Einschlusskriterien waren das Vorliegen einer atherosklerotischen Erkrankung oder die Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie. 

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Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2 zu 1 auf eine zusätzliche Gabe von Bempedoinsäure in der Tagesdosis von 180 mg oder Placebo randomisiert. Die Studie wurde an 114 Zentren in 5 Ländern (darunter Deutschland) durchgeführt. Primärer Endpunkt war die Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen. Zu den sekundären Endpunkten der Studie gehörte die Entwicklung des LDL-Cholesterins während der 52-wöchigen Behandlungsphase. 

Hinsichtlich des primären Endpunktes erfüllten sich die Erwartungen nur teilweise. Wie Kausik Ray vom Imperial College London und Mitarbeiter berichten, war die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse mit 78,5 % nicht höher als in der Placebogruppe mit 78,7 %. Auch die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse traten mit einer Rate von 14,5 % versus 14,0 % nicht wesentlich häufiger auf. 

Es kam allerdings öfter zu einem Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen  (10,9 versus 7,1 %), und der Anteil der Patienten, die eine Gicht entwickelten (1,2 versus 0,3 %), war ebenfalls erhöht. Ray führt die Zunahme der Gichtfälle auf einen Metaboliten von Bempedoinsäure zurück, der in der Niere über den gleichen Transporter ausgeschieden wird wie die Harnsäure. Die Konkurrenz beider Substanzen lässt die Harnsäure im Blut ansteigen.

Auf der positiven Seite ist zu vermerken, dass Bempedoinsäure den mittleren LDL-Cholesterinspiegel nach 12 Wochen um 19,2 mg/dl gesenkt hatte, was einer Reduktion um 16,5 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Der Unterschied zur Placebogruppe betrug 18,1 Prozentpunkte und war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 16,2 bis 20,0 % hochsignifikant. Obwohl es sich um einen sekundären Endpunkt handelt, ist kaum zu bezweifeln, dass Bempedoinsäure das LDL-Cholesterin bei Patienten senken kann, die die Verträglichkeitsschwelle von Statinen erreicht haben. 

Ein günstiger Nebeneffekt könnte sein, dass es unter der Kombination mit Bempedoinsäure seltener zu einem Typ-2-Diabetes kam (3,3 versus 5,4 %), der eine bekannte Nebenwirkung der Statintherapie ist. Wichtig ist auch, dass die Zahl der Muskelbeschwerden (13,1 versus 10,1 %) nur leicht anstieg. Muskelbeschwerden gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen der Statine (die im Fall einer Rhabdomyolyse auch gefährlich werden können). Dass es hier nicht zu einem Anstieg kam, führt der Hersteller darauf zurück, dass Bempedoinsäure ein Prodrug ist, das im Körper zunächst in seine aktive Form umgewandelt werden muss. Das hierfür benötigte Enzym soll es nur in der Leber, nicht aber im Skelettmuskel geben.

Der Erfolg der Behandlung wurde allerdings durch 13 Todesfälle in der Bempedoinsäure-Gruppe (gegenüber 2 Todesfällen in der Placebogruppe) getrübt (relatives Risiko 3,24; 0,73-14,34). Darunter waren 5 Todesfälle an Krebs. Sie traten allerdings zu Beginn der Behandlung auf und sind deshalb kaum auf das Medikament zurückzuführen. Weitere 5 Patienten-Todesfälle waren auf Herz-Kreislauf-Ereignisse zurückzuführen (jeweils 2 Todesfälle durch Herzinsuffizienz und Herzinfarkten und 1 Tod an einer hypertensiven Herzerkrankungen), vor denen die Einahme von Cholesterinsenkern eigentlich schützen soll (relatives Risiko 2,99; 0,36-24,82). Hinzu kamen 9 Hospitalisierungen (0,6 %) wegen einer Herzinsuffizienz gegenüber einem Fall in der Placebogruppe (0,1 %), was ein relatives Risiko von 4,49 (0,57-35,38) ergibt.

Ob Bempedoinsäure die Patienten langfristig vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützt, wie dies für Statine seit Längerem belegt ist, lässt sich nach einem Jahr noch nicht abschätzen. Ein Rückgang im Entzündungsmarker hsCRP („hochempfindliches C-reaktives Protein“) um 21,5 % (gegenüber einem Anstieg um 2,6 % in der Placebogruppe) nach 12 Wochen und um 14,4 % (gegenüber einem Anstieg um 1,8 % in der Placebogruppe) nach 52 Wochen könnte ein Hinweis auf eine protektive Wirkung sein. Der Beweis steht aber noch aus.

Wohl um die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit und dem Nutzen auszuräumen, hat der Hersteller noch eine Mendelsche Randomisierung in Auftrag gegeben. Brian Ference von der Universität Cambridge und Mitarbeiter haben hierzu die Daten der UK Biobank ausgewertet, die Genuntersuchungen an 654.783 Briten durchgeführt hat. Die Forscher ermittelten, dass bestimmte Varianten in den Genen für die Enzyme ATP-Citrat-Lyase (ACLY) und HMG-CoA-Reduktase (HMGCR) mit niedrigeren LDL-Cholesterinwerten assoziiert waren. Diese Genvarianten stehen damit repräsentativ für die Wirkung von Bempedoinsäure und Statinen. 

Die weitere Analyse ergab, das die Genvarianten (die die Forscher zu 2 Risikoscores kombinierten) mit einer niedrigeren Rate von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden waren. Ference ermittelt für den ACLY-Score eine Odds Ratio von 0,823 (95-%-Konfidenzintervall 0,78 bis 0,87) und für den HMGCR-Score eine Odds Ratio von 0,836 (0,81-0,87). 

Das Verfahren wird als Mendelsche Randomisierung bezeichnet, weil die Verteilung der Gene in der Natur nach den Mendelschen Gesetzen zufällig („randomisiert“) erfolgt und deshalb anders als in Beobachtungsstudien keine Verzerrungen durch „Umweltfaktoren“ (sprich übersehene Patienteneigenschaften) zu befürchten sind. Weder die lebenslange genetische Hemmung der ATP-Citrat-Lyase noch die lebenslange genetische Hemmung der HMG-CoA-Reduktase waren mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert.

Ob sich die Zulassungsbehörden auf diese Argumentation einlassen, bleibt abzuwarten. Der Hersteller hat – auch auf der Basis einer weiteren randomisierten „Studie 2“ – in den USA und in Europa die Zulassung beantragt. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #748578
Ferdinand Wolfbeißer
am Freitag, 15. März 2019, 20:05

Die Medizin bekämpft falsche Angriffsziele

Im Zuge der Befassung mit dem Thema „Arteriosklerose“ bin ich dahinter gekommen, dass die Medizin den arteriosklerotischen Prozess haarklein bis ins kleinste Detail zu beschreiben imstande ist. Bloß ist sie nicht zu erkennen imstande, was sie da beschreibt: Einen Reparaturprozess nämlich. Und somit gilt weiterhin, was im Jahr 2005 in dem Artikel http://www.mednet.at/news/medartikel.asp?id=3590 festgestellt wurde: »Die Ursache der Athersklerose ist weiterhin unklar und eine gezielte Behandlung damit derzeit nicht möglich«. Tatsächlich wird mit dem Cholesterin ein Reparaturwerkstoff bekämpft. Somit ist das Cholesterin ein falsches Angriffsziel.
Avatar #106067
dr.med.thomas.g.schaetzler
am Freitag, 15. März 2019, 18:42

Bempedoinsäure ist und bleibt besonders umstritten!

Bereits am 15. Nov 2018 wurden Meldungen zu Bempedoinsäure ["bempedoic-acid"], die damals auch noch irreführend 'Bempedonsäure' genannt wurde, lanciert.
https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4907431

Dazu mein damaliger Kommentar:
Zu "Bempedonsäure" wird die Hersteller-Firma "Esperion Therapeutics Inc." (ESPR) wie folgt zitiert: "Esperion Therapeutics Inc. (ESPR sagte Die Food and Drug Administration (FDA) hat bestätigt, dass ihr Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) -Programm zur Unterstützung der Zulassung einer LDL-C-Senkung ausreichend ist Indikation für den Arzneimittelkandidaten des Unternehmens, die Begpedonsäure [Bempedoinsäure]. Das in Ann Arbor, Michigan, ansässige Unternehmen, das Behandlungen für LDL-C-Patienten entwickelt und vermarktet, plant, bis zum ersten Quartal 2019 einen New Drug Application (NDA) bei der FDA einzureichen zum erfolgreichen Abschluss einer laufenden Phase 3 -Probe. Esperion plant außerdem zeitgleich mit der European Medicines Agency (EMA) einen Zulassungsantrag einzureichen." Originalzitat mit Schreibfehler-Korrekturen Ende https://ger.coin-group.com/esperion-gets-fda-nod-for-ldl-c-program-10341
Ansonsten gibt's im gesamten Internet keinerlei Hinweise auf eine tatsächliche Medikentenzulassung von "Bempedonsäure".
Bempedonsäure ist ein Hemmer der ATP citrat lyase: "ATP citrate lyase inhibitors as novel cancer therapeutic agents." von "Zu XY, Zhang QH, Liu JH, Cao RX, Zhong J, Yi GH, Quan ZH, Pizzorno G": "Abstract - ATP citrate lyase (ACL or ACLY) is an extra-mitochondrial enzyme widely distributed in various human and animal tissues. ACL links glucose and lipid metabolism by catalyzing the formation of acetyl-CoA and oxaloacetate from citrate produced by glycolysis in the presence of ATP and CoA. ACL is aberrantly expressed in many immortalized cells and tumors, such as breast, liver, colon, lung and prostate cancers, and is correlated reversely with tumor stage and differentiation, serving as a negative prognostic marker. ACL is an upstream enzyme of the long chain fatty acid synthesis, providing acetyl-CoA as an essential component of the fatty acid synthesis. Therefore, ACL is a key enzyme of cellular lipogenesis and potent target for cancer therapy. As a hypolipidemic strategy of metabolic syndrome and cancer treatment, many small chemicals targeting ACL have been designed and developed. This review article provides an update for the research and development of ACL inhibitors with a focus on their patent status, offering a new insight into their potential application." https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22339355
Unter
https://www.springermedizin.de/bempedoic-acid-etc-1002-an-investigational-inhibitor-of-atp-citr/10739830
wurde 2016 publiziert: "Bempedoic Acid (ETC-1002): an Investigational Inhibitor of ATP Citrate Lyase" in der Zeitschrift: Current Atherosclerosis Reports, Ausgabe 10/2016 Autoren: Ozlem Bilen, Christie M. Ballantyne.
Unter "Whether clinically relevant favorable effects on other cardiometabolic risk factors such as hyperglycemia and insulin resistance occur in humans is unknown and requires further investigation. Promising phase 2 results have led to the design of a large phase 3 program to gain more information on efficacy and safety of ETC-1002 in combination with statins and when added to ezetimibe in statin-intolerant patients", wurden weitere Forschungen angemahnt. Es ist von vielversprechenden Phase-2-Ergebnissen und einem laufenden Phase-3-Programm zu Effizienz und Sicherheit von Kombinationen mit Statinen bzw. zusätzlichem "add-on" bei Statin-intoleranten Patienten die Rede.

Jetz wird auch noch eine Anwendungsstudie durch 13 Todesfälle in der Bempedoinsäure-Gruppe (gegenüber 2 Todesfällen in der Placebogruppe) getrübt (relatives Risiko 3,24; 0,73-14,34) getrübt. Marktreife sieht anders aus!

Mf + kG, Dr. med. Thomas G. Schätzler, FAfAM Dortmund ( z.Zt. Mauterndorf / A )
LNS

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