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Medizin

EMA untersucht nach Todesfällen Sicherheit von Fluorouracil

Montag, 18. März 2019

/Kwangmoo, stockadobecom

Amsterdam – Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) prüft, ob vor Beginn einer Therapie mit Fluorouracil und verwandten Wirkstoffen ein genetischer Screeningtest vorgeschrieben werden soll, der auf genetische Störungen in der Metabolisierung des Zytostatikums hinweist. Anlass für die Prüfung sind offenbar Todesfälle durch versehentliche Überdosierungen in Frankreich und England. Eine kürzlich in Lancet Oncology (2018; 19: 1459-1467) publizierte Studie aus den Niederlanden zeigt Wege auf, wie eine Toxizität verhindert werden kann.

Das Zytostatikum Fluorouracil wird im Körper über das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) abgebaut. Seit Längerem ist bekannt, dass genetische Funktionsstörungen des Enzyms DPD häufig sind. Nach Angaben der EMA ist bei bis zu 8 % der Bevölkerung die DPD-Konzentration erniedrigt. Bei bis zu 0,5 % der Bevölkerung fehlt das Enzym vollständig.

Die verminderte Metabolisierung führt zu erhöhten Wirkstoffkonzentrationen von Fluorouracil und damit zu einer verstärkten Toxizität. Sie kann sich durch Neutropenie, Neurotoxizität, Diarrhö und Stomatitis bemerkbar machen. Patienten mit einem vollständigen Mangel an DPD sollten daher kein Fluorouracil erhalten. Betroffen sind auch die Prodrugs Capecitabin, Tegafur und Flucytosin. Capecitabin und Tegafur werden wie Fluorouracil in der Krebstherapie eingesetzt, Flucytosin ist ein Antimykotikum.

Die Problematik ist bekannt und ein Test auf Mutationen im DPD-Gen ist verfügbar. Vorgeschrieben ist sein Einsatz jedoch nicht. Dies könnte sich bald ändern, denn der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der EMA hat auf seiner Märzsitzung ein Verfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet. Antragsteller war die französische Arzneimittelagentur ANSM.

In Frankreich hat das Thema „DPD-Toxizität“ in den Medien Wellen geschlagen. Im Februar letzten Jahres berichtete Le Figaro, es habe in den letzten 10 Jahren mehr als 1.500 Toxizitäten und 133 Todesfälle durch Fluorouracil-Überdosierungen gegeben. Zuletzt wurden nach Todesfällen 4 Klagen vor Gerichten eingereicht. In den britischen Medien wurde zuletzt ebenfalls über einen Todesfall berichtet.

Eine Studie der niederländischen Krebsgesellschaft kam im letzten November zu dem Ergebnis, dass eine Dosisreduktion bei den meisten Patienten mit Mutationen Toxizitäten vermeiden könnte. In einer prospektiven Studie waren bei 85 von 1.103 Patienten (8 %) Mutationen im DPD-Gen gefunden worden. Bei heterozygoten Trägern der Mutationen „c.2846A>T“ und „c.1236G>A“ wurde die Dosis um 25 % und bei heterozygoten Trägern der Mutationen „DPYD*2A“ und „c.1679T>G“ um 50 % gesenkt. Laut einer Publikation von Jan Schellens der Universität Utrecht und Mitarbeitern in Lancet Oncology (2018; 19: 1459-67) wurden schwere Toxizitäten weitgehend vermieden. Kritiker wenden ein, dass der Gentest nur einen Teil der Mutationen nachweist und für jede Mutation unterschiedliche Dosisanpassungen erforderlich werden.

Die oberste französische Gesundheitsbehörde „Haute Autorité de santé“ geht deshalb einen anderen Weg. Ihre kürzlich vorgestellten Empfehlungen raten den Onkologen, die Dosierung von Fluorouracil an den Uracilkonzentrationen im Serum der Patienten zu orientieren. Uracil, eine der 4 Nukleinbasen in der RNA, wird im Körper ebenfalls von DPD abgebaut. Eine erhöhte Konzentration deutet auf einen Defekt im DPD-Gen hin.

Zu Überdosierungen von Fluorouracil kann es auch durch Interaktion mit anderen Wirkstoffen kommen. Im September 2013 verschickte der Hersteller Berlin Chemie einen Rote-Hand-Brief zu Zostex®. Der Wirkstoff Brivudin hemmt den Abbau von Fluorouracil durch DPD, was schwere Überdosierungen zur Folge haben kann.

© rme/aerzteblatt.de

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