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Medizin

Zielgerichtete Asthmatherapien mit noch unspezifischen Biomarkern

Freitag, 22. März 2019

Entzündliche Reaktionen können Astham in den Bronchien verursachen. /decade3d, stock.adobe.com
Asthma mit weltweit nahezu 300 Millionen Patienten und COPD mit etwa 380 Millionen sind auch sozioökonomisch von großer Bedeutung. /decade3d, stock.adobe.com

Berlin – Nachdem viele Jahre kaum neue Medikamente gegen Asthma bronchiale auf den Markt gekommen sind, hat sich in den vergangenen Jahren einiges getan. Seit 2015 wurden eine Reihe monoklonaler Antikörper zugelassen. Weitere Therapien, die an Schaltstellen der entzündlichen Asthmapathogenese eingreifen, sind auf dem Weg. Weniger zielgenau könne hingegen das nicht allergische Asthma behandelt werden, erklärte der Biologe Heinz Fehrenbach vom Forschungszentrum Borstel diese Woche beim Leibniz-Symposium zu personalisierter Medizin in Berlin. Und auch die verwendeten Biomarker seien noch sehr unspezifisch.

Als erstes Biologikum bei schwerem persistierendem allergischem Asthma kam 2005 in Deutschland ein monoklonaler Antikörper gegen Immunglobulin E (Anti-IgE) auf den Markt: Omalizumab. Erst im Jahr 2016 folgte der zweite Antikörper gegen IL-5, Mepolizumab und kurz darauf Reslizumab (ebenfalls gegen IL-5) und Benralizumab, ein Anti-IL-5Ralpha-Antikörper. 

Weitere zielgerichtete Therapien bei Asthma bronchiale befinden sich in der Pipeline: Dupilumab gegen IL-4Ralpha und Tralokinumab gegen IL-13. Bei Fevipiprant, das sich gegen CRTH2 (Chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on TH2 cells) richtet, handelt es sich um einen Wirkstoff, der in Tablettenform verabreicht wird und Prostaglandine hemmen soll. Alle 3 Wirkstoffe werden zurzeit in Phase-3-Studien untersucht. In Phase 2 befinden sich zudem diverse Biologika, die sich gegen IL-33, IL-25 und das Zytokin TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin) richten (Übersicht in Chest 2017).

Übersicht Biomarker bei Asthma

  • Omalizumab: IgE im Serum
  • Mepolizumab: mindestens 2 Exazerbationen, ≥150/μL Eosinophile
  • Reslizumab: mindestens 1 Exazerbation, ≥400/μL Eosinophile
  • Benralizumab: mindestens 2 Exazerbationen, ≥300/μL Eosinophile
  • Dupilumab: mindestens 1 Exazerbationen, ≥150/μL Eosinophile

Exzerbationen und Eosinophile als Biomarker

Um diese Wirkstoffe zielgenau einsetzen zu können, kommen Biomarker zum Einsatz. Eine Übersicht bisher bekannter Biomarker für 5 monoklonale Antikörper gegen Asthma haben kürzlich Forscher vom Imperial College London in European Journal of Allergy and clinical Immunology publiziert (2019; doi: 10.1111/all.13771). Sie stützen sich in erster Linie auf die Anzahl der Exzerbationen und die Menge der Eosinophilen (siehe Kasten). Das Resultat des Biologen Fehrenbach fällt eher ernüchternd aus: „Dies sind sehr basale und wenig spezifische klinische Merkmale, die es eigentlich nicht verdienen, als Biomarker bezeichnet zu werden.“

Aufgrund seiner Pathogenese lässt sich Asthma grob in 2 Felder unterteilen: T-Helfer-2-Zellen-(Th2-)entzündliches Asthma und nicht-TH2-entzündliches Asthma (Chest 2017).

In den vergangenen 10 bis 20 Jahren haben sich neben den Phänotypen bei Asthma bronchiale Endotypen etabliert. Sie unterscheiden die verschiedenen Asthmaphänotypen auf molekularer und zellbiologischer Ebene. Um neue Konzepte anhand dieser Endotypen auf den Weg bringen zu können, bedürfe es weiterer Studien, sagt der Leiter der Forschungsgruppe Experimentelle Pneumologie am Leibniz Lungenzentrum.

„Eine deduktive Klassifizierung von Patienten, die verschiedene Merkmale und Risikofaktoren, sowie Omicsanalysen einbezieht, erfordert einen hohen technologischen und biomathematischen Aufwand“, beschreibt Fehrenbach den Bottom-to-Top-Ansatz, der vom Mechanismus zum Symptom führt. Mit Omics-Technologien lassen sich etwa das gesamte Genom, Transkriptom oder Proteom eines Organismus, Organs oder Gewebes erfassen. Viele der bisher bekannten Biomarker für Allergien müssten zudem noch in größeren Kohorten und unterschiedlichen geografischen Gebieten validiert werden.

COPD-Forschung hinkt Asthmaforschung weit hinterher

Im Vergleich zur chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung COPD schneidet die Asthmaforschung dennoch weit besser ab. Denn die Endotypisierung der COPD liege weit hinter dem Wissensstand bei Asthma bronchiale zurück, sagte Fehrenbach gestern in Berlin. Dies sei vermutlich der mittlerweile recht gut belegten Tatsache geschuldet, dass entscheidende Weichen hin zur Erkrankung schon während der Schwangerschaft und im Kindesalter gestellt werden. Daher ist für COPD nur eine relativ grobe Einteilung nach Phänotypen möglich. Auch bei der COPD-Therapie hat sich, abgesehen von den langwirksamen Betamimetika (LABA) und den langwirksamen Muskarin-Antagonisten (LAMA), wenig getan in den vergangenen Jahren. © gie/aerzteblatt.de

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