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Medizin

EMA für, FDA gegen adjunktive Therapie beim Typ-1-Diabetes mit Sotagliflozin

Montag, 25. März 2019

Illustration des Diabetes /ilusmedical stock.adobe.com
Die beiden Natrium-Glukose-Kotransporter SGLT-1 und 2 sorgen dafür, dass im Blut genügend Glukose vorhanden ist, das dann mit Hilfe des Hormons Insulin auf die Zellen verteilt wird. /ilusmedical stock.adobe.com

Silver Spring/Maryland/London – SGLT-Inhibitoren wie Sotagliflozin, die ursprünglich für die Behandlung des Typ-2-Diabetes entwickelt wurden, können bei Patienten mit Typ-1-Diabetes den Blutzucker senken. Ob dies allerdings sinnvoll ist oder für den Patienten mit unverantwortbaren Risiken verbunden ist, darüber gehen die Ansichten auseinander. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat jetzt eine Zulassung beim Typ-1-Diabetes abgelehnt, während der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) kürzlich grünes Licht für den Einsatz von Sotagliflozin beim Typ-1-Diabe­tes gegeben hat.

Seit 2012 wurden in Europa und den USA zahlreiche SGLT-2-Hemmer zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen. Die Diabetologen merkten rasch, dass die Mittel auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes den Blutzucker senken. Sie erwiesen sich als probate Mittel, um den Insulinbedarf zu senken. Bei Menschen mit Typ-1-Diabetes kann im Verlauf des Lebens der Insulinbedarf ansteigen, weil sie wie die Typ-2-Diabetiker eine Insulinresis­tenz entwickeln.

SGLT-1 ist für die Resorption von Glukose aus dem Darm zuständig, SGLT-2 verhindert einen Verlust über die Nieren. Medikamente, die SGLT-1 oder 2 hemmen, senken den Blutzucker.

SGLT-2- und SGLT-1/2-Hemmer bergen Gefahr einer Ketoazidose

Vor allem in den USA begannen Ärzte, Typ-1-Diabetiker „off label“ mit SGLT-2-Hemmern wie Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin zu behandeln. Dabei wurde über­sehen, dass die Senkung des Blutzuckers und der Insulindosis zu einer Unterversorgung der Zellen mit Glukose führen kann. Die Leber produziert dann als Ersatz Ketonkörper, was jedoch zu einer lebensgefährlichen Übersäuerung des Blutes, der Ketoazidose, führen kann. Nachdem einige Zwischenfälle gemeldet wurden, veröffentlichte die FDA 2015 einen Warnhinweis.

Die Gefahr besteht auch für den kombinierten SGLT-1/2-Hemmer Sotagliflozin, den die Firmen Sanofi und Lexicon speziell zur adjunktiven Therapie des Typ-1-Diabetes entwi­ckelt haben. Der Wirkstoff wurde in 3 Phase 3-Studien an fast 3.000 Patienten klinisch getestet. Dabei kam heraus, dass die zusätzliche Behandlung mit Sotagliflozin den HbA1c-Wert um 0,3 bis 0,4 Prozentpunkte senkt, was vielen Patienten zu einem Zielwert von unter 7 % verhalf. Die Patienten konnten die tägliche Insulindosis um 4 bis 9 Einhei­ten vermindern, wodurch das Körpergewicht nach 24 Wochen um 2 bis 3 Kilogramm sank. Sotagliflozin senkte außerdem den Blutdruck, was ein weiterer Nutzen sein kann, zumal Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Diabetikern die häufigste Todesursache sind.

Sotagliflozin kann jedoch auch eine diabetische Ketoazidose auslösen. Die lebensgefähr­liche Komplikation trat in den 3 Studien bei 45 Patienten (4,3 %) auf, die mit Sotagliflozin behandelt wurden, gegenüber nur 3 Patienten (0,6 %) die Placebos erhalten hatten. Nach den Unterlagen der FDA bedeutet dies einen ungefähr 8-fachen Anstieg des Ketoazidose-Risikos (95-%-Konfidenzintervall 3,1 bis 19,9). Die Number needed to treat betrug nur 26 Patienten pro Jahr (95-%-Konfidenzintervall 20,1 bis 38,5).

Zusammenfassung einer Phase-III-Studie zu Sotagliflozin im NEJM 2017 /youtube, NEJM

Nutzen und Risiken spalten Gutachter

Ketoazidosen traten in allen Untergruppen auf. Am häufigsten betroffen waren jedoch Patienten, die bereits eine Ketoazidose in der Vorgeschichte hatten, bei denen der HbA1c bei Behandlungsbeginn sehr hoch war, sowie bei Patienten, die eine Insulinpumpe benuzten.

Die schwierige Abwägung von Nutzen und Risiken hatte im Januar 2019 die externen Gutachter der FDA gespalten: 8 votierten für eine Zulassung, 8 rieten davon ab. Die FDA hat sich jetzt den Skeptikern angeschlossen und eine Zulassung des SGLT1/2-Hemmers abgelehnt. In Europa dürfte das Medikament in Kürze zugelassen werden, wenn die Europäische Kommission wie erwartet dem Votum des CHMP folgt.

Der CHMP hatte am 28. Februar die Zulassung von Zynquista als Zusatz zur Insulinthera­pie empfohlen. Der Einsatz soll auf Erwachsene mit Typ-1-Diabetes mellitus beschränkt werden, bei denen der Body-Mass-Index (BMI) auf 27 kg/m2 angestiegen ist und die trotz optimaler Insulintherapie bisher keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erzielt haben. © rme/aerzteblatt.de

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