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Medizin

Erste vollständige Synthese eines künstlich modifizierten Bakteriengenoms gelungen

Mittwoch, 3. April 2019

Caulobacter crescentus ist ein harmloses Süßwasserbakterium. /ETH Zuerich

Zürich – Alle weltweit bekannten Genomsequenzen von Organismen werden in einer Datenbank des National Center for Biotechnology Information in den USA gespeichert. Seit Kurzem hat die Datenbank einen neuen Eintrag: Caulobacter ethensis 2.0. Es ist das weltweit erste vollständig computergenerierte Genom eines lebenden Organismus, das Wissenschaftler der ETH Zürich mit einer neuen Methode entwickelt haben (PNAS 2019; doi: 10.1073/pnas.1818259116). Das Genom für C. ethensis 2.0 besteht aus einem großen DNA-Molekül, ein entsprechender Organismus existiert noch nicht.

C. ethensis 2.0 fusst auf dem Genom eines gut untersuchten und harmlosen Süsswasser­bakteriums, das weltweit in Gewässern vorkommt. Krankheiten verursacht es keine. Auch ist C. crescentus ein in Forschungslabors häufig verwendeter Modellorganismus. Das Genom dieses Bakteriums umfasst 4.000 Gene. Wissenschaftler haben vor Jahren gezeigt, dass davon nur rund 680 Gene zwingend benötigt werden. Bakterien mit diesem Minimalgenom sind im Labor überlebensfähig.

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Was mit Craig Venters Technologie 10 Jahre dauerte, erreichte unsere kleine Gruppe mit unserer neuen Technologie innerhalb eines Jahres mit Herstellungskosten von 120.000 Schweizer Franken. Beat Christen, ETH Zürich

Synthese: Vereinfachte DNA-Sequenz in Teilstücken zusammengesetzt

Dieses Minimalgenom diente den Forschern als Ausgangspunkt. Die chemische Synthese eines zusammenhängenden Chromosoms war bisher mit einem großen Aufwand verbunden: Für das vom amerikanischen Genetikpionier Craig Venter vor 11 Jahren präsentierte chemisch synthetisierte bakterielle Genom arbeiteten laut Medienberichten 20 Wissenschaftler über einen Zeitraum von 10 Jahren. Die Projektkosten sollen 40 Millionen Dollar betragen haben. „Was mit Craig Venters Technologie 10 Jahre dauerte, erreichte unsere kleine Gruppe mit unserer neuen Technologie innerhalb eines Jahres mit Herstellungskosten von 120.000 Schweizer Franken“, sagt Beat Christen, Professor für experimentelle Systembiologie an der ETH Zürich.

Während Venter sein bakterielles Genom 1:1 kopierte, veränderten die ETH-Forscher ihr Genom bewusst mithilfe eines Computeralgorithmus wesentlich, einerseits um es sehr viel einfacher herstellen zu können, andererseits um damit grundlegenden Fragen der Biologie nachgehen zu können. Um ein so großes DNA-Molekül herzustellen, synthetisierten die ETH-Wissenschaftler 236 Genom-Teilstücke, welche sie anschließend zusammensetzen.

Künstliches Bakterium geschaffen

Wissenschaftler um den US-Genforscher Craig Venter haben das komplette Erbgut eines Bakteriums nachgebaut. Als Vorbild für das Kunstprodukt diente dem Team um den Medizin-Nobelpreisträger Hamilton Smith vom J. Craig Venter Institute in Rockville (US-Staat Maryland) das Bakterium Mycoplasma genitalium. Mit 485 Genen besitzt es das kleinste bekannte Genom aller Zellen, die sich unabhängig (...)

Zuvor hatten sie die Genomsequenz mit einem Algorithmus vereinfacht, ohne dabei die genetische Information zu verändern. Mehr als ein Sechstel aller 800.000 DNA-Bausteine sind im künstlichen Genom gegenüber dem natürlichen Minimalgenom verändert. „In unserem Genom ist die Abfolge der DNA-Bausteine neu und gegenüber der ursprünglichen Abfolge nicht mehr wiederzuerkennen, die biologische Funktion auf Ebene der Proteine bleibt jedoch dieselbe“, erklärt Christen.

Lackmustest für die Genetik

Diese Methode sei zudem ein Lackmustest, um zu überprüfen, ob die Biologen die Genetik richtig verstanden hätten, erklärt Christen. Zusätzliche in der DNA-Sequenz versteckte und von der Wissenschaft noch nicht verstandene Information wäre durch die Neucodierung verloren gegangen.

Zu Testzwecken stellten die Wissenschaftler Bakterienstämme her, welche sowohl das natürliche Caulobacter-Genom als auch Teilbereiche des neuen künstlichen Genoms enthalten. Indem die Forscher in diesen Bakterien einzelne natürliche Gene funktions­unfähig machten, konnten sie die Funktion der künstlichen Gene überprüfen.

Dabei mussten sie feststellen, dass nur rund 580 der 680 künstlichen Gene funktionsfähig waren. „Mit dem gewonnenen Wissen wird es uns jedoch möglich sein, unseren Algorithmus zu verbessern und eine voll funktionsfähige Genomversion 3.0 zu entwickeln“, sagt Christen.

Synthetische Mikroorganismen könnten pharmazeutische Moleküle, Vitamine oder Impfstoffe herstellen

„Auch wenn die derzeitige Genomversion noch nicht perfekt ist, so zeigt unsere Arbeit dennoch, dass biologische Systeme so einfach aufgebaut sind, dass wir sie in Zukunft am Computer nach unseren Zwecken definieren und anschliessend bauen können“, sagt Matthias Christen, Chemiker an der ETH Zürich. Die Brüder sind überzeugt, dass es bald auch möglich sein wird, aus einem solchen Genom funktionsfähige bakterielle Zellen herzustellen.

Zu möglichen künftigen Anwendungen zählen die ETH-Forscher synthetische Mikroorganismen, die in der Biotechnologie zum Einsatz kommen könnten, etwa zur Herstellung von komplexen pharmazeutisch wirksamen Molekülen oder Vitaminen. Die Technologie ist universell auf alle Mikroorganismen anwendbar, nicht nur Caulobacter. Auch die Herstellung von Impfstoffen auf DNA-Basis sei denkbar.

Gesellschaftliche Debatte erforderlich

„So vielversprechend die Forschungsresultate und möglichen Anwendungen auch sind, verlangen sie eine tiefgreifende gesellschaftliche Diskussion darüber, zu welchen Zwecken diese Technologie angewandt werden darf, und damit verbunden, wie Missbräuche verhindert werden können“, sagt Beat Christen. Noch ist unklar, wann es das erste Bakterium mit künstlichem Genom geben wird – klar ist jetzt aber, dass es entwickelt werden kann und wird. In die nötige gesellschaftliche Diskussion wollen sich die beiden Forscher mit ihrem Wissen intensiv einzubringen.

© gie/EB/aerzteblatt.de

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