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Medizin

Methadon zeigt keine Wirkung in neuer Studie mit Hirntumorgewebe

Freitag, 5. April 2019

/M.Rode-Foto, stock.adobe.com

Leipzig – Im vergangenen Jahr stand Methadon im Fokus der Diskussion als neue The­rapiemöglichkeit beim Glioblastom. Nachdem Münchner wie auch Heidelberger Forscher die Wirkung der Studien aus Ulm in verschiedenen Zellkulturen nur stark eingeschränkt reproduzieren konnten, folgt jetzt eine weitere ernüchternde Publikation in Cancer Chemotherapy and Pharmacology von Forschern um Frank Gaunitz von der Universitäts­medizin Leipzig (2019; doi: 10.1007/s00280-019-03816-3). Sie konnten keinen Effekt von D,L-Methadon bei primären Zellkulturen aus Hirntumoren nachweisen.

Die humanen Zellkulturen stammten aus Krebsgewebe, das 6 Glioblastompatienten zuvor neurochirurgisch entfernt worden war. „Wir haben erstmals neben den Tumor-Zellkultu­ren auch Kulturen gesunder Zellen der Patienten angelegt, um die Wirkung von Metha­don auf beide Zelltypen zu vergleichen“, sagte Gaunitz, Studienleiter und Professor für Biochemie an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig.

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Wirkverstärkung der Standardtherapie bleibt aus

Die Tumor-Zellkulturen wurden mit der Standardtherapie bei einem Glioblastom behan­delt: Bestrahlung und Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ). (Zum Vergleich: Die Ulmer und Münchner Forscher hatten eine Wirkung von D,L-Methadon bei A-172-Zellen in Kombination mit Doxorubicin nachgewiesen, einem Zytostatikum das bei vielen Krebsar­ten, nicht aber bei Hirntumorpatienten eingesetzt wird). Die entscheidenden Opioidre­zeptoren konnten auf Proteinebene im Western Blot zuvor nachgewiesen werden, ebenso die Wirkung von TMZ auf das Tumorgewebe.

„Unsere Resultate zeigen, dass die Standardbehandlung wirksam ist, aber durch Metha­don kein Zugewinn erzielt wird“, fasst Gaunitz zusammen. Einen Anstieg der Opioidreze­p­tordichte wie er in Studien der Ulmer Forscher beobachtet wurde, konnte das Forscher­team um Gaunitz nicht reproduzieren.

Onkologie: Methadon wirkt unterschiedlich

Seit 2017 setzen immer mehr Hirntumorpatienten ihre letzte Hoffnung auf Methadon. Inzwischen liegen neue Zellkulturstudien aus Heidelberg und München vor. Sie zeigen ein weit komplexeres Bild, als bisherige Studien vermuten ließen. Für ein paar Monate war es still geworden um den Methadon-Hype, den Medienberichte im Sommer 2017 verursacht hatten. Jetzt könnte die Debatte um den potenziellen (...)

Es dürfte auch nichts nützen, wenn ein Patient ausschließlich Methadon nimmt, erklärt der Leiter der Forschungslabore der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie am Univer­sitäts­klinikum Leipzig. Denn das würde erst bei einer Konzentration von 10 µM wirken, was nach gegenwärtigem Stand des Wissens einer toxischen Plasmakonzentration entspräche.

„Zudem konnten wir die Arbeiten von anderen Forschergruppen bestätigen, dass manche Tumorzellen bei niedrigen Methadonkonzentrationen sogar schneller wachsen.“ (CNS Oncology 2018, 33. Deutscher Krebskongress 2018)

Dosierung

Aktuell werden von den Vertretern der Methadontherapie bis zu 2-mal 35 Tropfen (2-mal 17,5 mg) täglich empfohlen. Das entspräche bei einer Patientin mit einem Körpergewicht von 70 kg: 0,5 mg/kg Körpergewicht. Damit würde man eine Plasmakonzentration von ~0,2 mg/L erreichen (Clin. Chem. 1991, 37/2, 205-209).

Die Forscher konfrontierten zudem gesunde Zellen mit D,L-Methadon in unterschiedli­chen Konzentrationen. Dabei zeigte sich, dass diese bereits bei einer Konzentration von 1,5 µg/ml (5 µM) geschädigt wurden. Ein signifikanter Effekt auf die Tumorzellen konnte bei dieser Konzentration jedoch nicht beobachtet werden.

Gaunitz rät Patienten von einer Selbstmedikation durch Methadon ab und warnt vor allem jene Patienten, die eine schwere Beeinträchtigung der Atmung oder schwere Stö­rungen der Leberfunktion haben. Selbst eine klinische Studie hält er zu diesem Zeitpunkt nicht für sinnvoll. „Die präklinischen Studien überzeugen mich nicht.“ Auch die Berichte von Einzelfällen in den Medien könne man aus Perspektive eines Forschers erst nach­voll­ziehen, wenn diese zumindest als Case Report publiziert werden würden, ergänzt der Biochemiker aus Leipzig.

Wir haben deshalb vereinbart, das Bun­des­for­schungs­minis­terium anzuregen, im Rahmen der von der Bundesregierung ausgerufenen ‚Nationalen Dekade gegen den Krebs‘ die Forschung zu ergänzenden Krebstherapien stärker zu fördern. Hilde Mattheis, SPD

Deutsche Krebshilfe lehnt Antrag zu klinischer Studie ab

Die Hoffnung vieler Patienten bleibt dennoch. Am 5. November 2018 forderte der Petent Alexander Schaible den Petitionsausschuss des Bundestags dazu auf, bisher fehlende klinische Studien staatlich zu finanzieren. Die Petition hatte mehr als 50.000 Unterstüt­zer, unter anderem die SPD-Bundestagsabgeordnete Hilde Mattheis. In einer Pressemitteilung teilte sie gestern mit: „Die Forschung dazu steht im Anfangsstadium, es gibt keine klinischen Studien, die die Ergebnisse von Frau Dr. Friesens Forschung bestätigen oder widerlegen. Wir haben deshalb vereinbart, das Bun­des­for­schungs­minis­terium anzuregen, im Rahmen der von der Bundesregierung ausgerufenen ‚Nationalen Dekade gegen den Krebs‘ die Forschung zu ergänzenden Krebstherapien stärker zu fördern.“

Über einen Antrag, den Forscher des Universitätsklinikums Heidelberg bei der Deutschen Krebshilfe eingereicht hatten, wurde inzwischen entschieden. Auf Anfrage des Deutschen Ärzteblattes berichtet der Antragsteller Wolfgang Wick, Direktor der Neurologischen Kli­nik und Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen Heidelberg: „Die Krebshilfe hat eine Förderung des revidierten Studienkonzepts abgelehnt.“ Das bestätigt auch die Deutsche Krebshilfe in einer Stellungnahme. Hier heißte es als Begründung: „Zusammenfassend wurden von gutachterlicher Seite zu der vorgeschlagenen Phase-I/II-Therapiestudie, bei der der heutige Therapiestandard mit anderen Testsubstanzen – unter anderem mit Methadon – verglichen werden soll, nach wie vor Zweifel geäußert, ob die Fragestellung(en) mit dem vorgeschlagenen komplexen Studiendesign (7-armig) beantwortet werden können.“

Bereits im April 2018 erreichte die Deutsche Krebshilfe ein weiterer Antrag auf Förderung einer klinischen Studie (Phase I/II-Studie) von einer Arbeitsgruppe des Universitätsklinikums Ulm. Sie soll die Wirkung von Methadon in Kombination mit einer Chemotherapie beim kolorektalen Karzinom untersuchen. Der Antrag befinde sich derzeit im Begutachtungsverfahren, teilt die Deutsche Krebshilfe mit. Das Verfahren wird voraussichtlich bis Ende April 2019 abgeschlossen sein.

Einschätzung des Bundesministerium für Gesundheit

Inwieweit Ärzte Krebspatienten auch ohne wissenschaftlichen Beleg Methadon in der Therapie verordnen, ist ungewiss. Eine Anfrage beim Bundesministerium für Gesundheit, ob der Einsatz von Methadon in den vergangenen 12 Monaten bzw. seit der öffentlichen Diskussion signifikant zugenommen hat, wurde am 7. Februar wie folgt beantwortet:

Apotheken seien nicht verpflichtet, dem BfArM diejenigen Mengen an Betäubungsmittel zu melden, die sie zu medizinischen Zwecken an Patienten abgeben. Es sei auch nicht zu erwarten, dass sich eine gegebenenfalls im Einzelfall erfolgende Anwendung von Metha­don außerhalb der zugelassenen Indikation – etwa zur Tumortherapie – im Rahmen der Gesamtmethadonmenge signifikant herausheben würde.

© gie/aerzteblatt.de

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Avatar #79783
Practicus
am Freitag, 5. April 2019, 20:47

Die Forscher

haben Zellen von 6 (!) Glioblastompatienten untersucht. Die Wahrscheinlichkeit für einen "Fehler zweiter Art" - dass also ein signifkantes Ergebnis übersehen wird - liegt da bei mindestens 50%, selbst bei 120 Probanden noch bei 25%!
Eine kleine "Trendstudie" ohne wissenschaftlichen Nutzen rechtfertigt da keineswegs irgendein Urteil, dafür reicht die "Power" dieser sogenannten "Studie" nicht aus.
LNS

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