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Medizin

Besonderer Signalweg in Erregern der Schlafkrankheit möglicher Angriffspunkt für Therapien

Freitag, 12. April 2019

Trypanosoma brucei /dpa

München – Der Erreger der afrikanischen Schlafkrankheit – Trypanosoma brucei – ver­fügt über einen besonderen Signalweg in der Zelle. Dieser eignet sich möglicherweise als neuer Ansatzpunkte für Therapien. Entsprechende Ergebnisse haben Wissenschaftler um Michael Boshart vom Biozentrum der Ludwigs-Maximilians-Universität (LMU) München in der Fachzeitschrift Nature Communications vorgelegt (2019; doi: 10.1038/s41467-019-09338-z).

Das Signalprotein Proteinkinase A spielt bei der Signalübertragung in der Zelle eine ent­scheidende Rolle. Auch für Trypanosomen ist es essenziell, da es unter anderem die Zell­teilung, die Beweglichkeit der Zelle und vermutlich auch die Entwicklung reguliert. Bei allen bisher untersuchten Organismen wird Proteinkinase A von einem kleinen intrazellu­lären Botenstoff reguliert, der abgekürzt als cAMP bezeichnet wird. Nicht so bei Trypano­so­ma: „Wir wissen seit mehreren Jahren, dass die Proteinkinase A dieses Erregers nicht durch cAMP aktiviert werden kann, es gab aber mehrere anderslautende Berichte in der Literatur“, erläuterte Boshart. „Wir haben diesen ungewöhnlichen Befund nun umfassend experimentell bestätigt.“

Dazu entwickelten die Wissenschaftler ein Messsystem, mit dem sie die Aktivität der Pro­teinkinase A in lebenden Zellen von Trypanosoma erfassen konnten. Auch darin zeig­ten die Zellen keine Aktivität, wenn die Wissenschaftler die cAMP-Menge in der Zelle erhöhten. Die Forscher haben mit ihrem Messsystem daraufhin verschiedene chemische Verbindungen durchmustert, die aufgrund der Modelldaten als alternative Regulatoren der Kinase infrage kamen. So konnten sie verschiedene Moleküle identifizieren, die Protein­kinase A in Trypanosoma aktivierten. „Davon haben wir das Beste ausgewählt und durch chemische Modifikationen weiter optimiert. Auf diese Weise haben wir einen sehr starken Aktivator erhalten“, so Boshart.

Mithilfe von 3-D-Strukturanalysen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass der Aktivator an derselben Stelle bindet, an der sonst cAMP sitzt. Allerdings sind die Bindungstaschen bei Trypanosoma leicht verändert. Diese Änderung betrifft laut den Forschern nur 2 bis 3 Aminosäuren, aber sie reiche aus, dass cAMP nicht wirkt.

„Mit entsprechender Modifikation könnte der parasitenspezifische Aktivator möglicher­weise zur Hemmung der Erregerkinase eingesetzt werden, ohne das entsprechende Pro­tein des Säugerwirts zu treffen“, hieß es aus der Arbeitsgruppe. © hil/aerzteblatt.de

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