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Medizin

Canagliflozin verzögert Fortschrei­ten des Nierenversagens und senkt kardiovaskuläres Sterberisiko

Dienstag, 16. April 2019

/Edler von Rabenstein, stockadobecom

Sydney – Der SGLT2-Hemmer Canagliflozin, der den Blutzucker durch Herabsetzen der Glukoseschwelle in den Nieren senkt, kann bei Typ-2-Diabetikern mit eingeschränkter Nierenfunktion das Fortschreiten zum terminalen Nierenversagen verzögern und dadurch einen vorzeitigen Herz-Kreislauf-Tod verhindern. Dies ist das Ergebnis einer randomisierten kontrollierten Studie, die auf dem World Congress of Nephrology in Melbourne vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1811744) publiziert wurde. Die Studie, die von den Nephrologen als „Meilenstein" bewertet wurde, dürfte den Stellenwert von SGLT2-Hemmern stärken, sie bestätigte allerdings auch das geringe, aber reale Risiko einer Ketoazidose.

Canagliflozin gehört neben Dapagliflozin zu den ersten SGLT2-Hemmern, die den Blutzucker senken, indem sie die Ausscheidung über die Nieren fördern. Die physiologische Glukoseschwelle sinkt von 180 auf etwa 120 mg/dl. Die Wirkstoffe wurden anfangs kritisch gesehen, da die Glukose im Urin das Risiko von Harnwegsinfektionen erhöht und ein mögliches Krebsrisiko in der Diskussion war.

Inzwischen werden SGLT2-Hemmer als positiv bewertet, da sie nicht nur den Blutzucker, sondern auch Körpergewicht und den Blutdruck senken. Beides ist bei den meisten Menschen mit Typ-2-Diabetes erhöht. In Endpunktstudien haben SGLT2-Hemmer, darunter Canagliflozin, die Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesenkt, was für Menschen mit Typ-2-Diabetes, die krankheitsbedingt ein erhöhtes Herz-Kreislauf-Risiko haben, besonders vorteilhaft ist.

Ein weiterer Vorteil könnte eine nephroprotektive Wirkung sein, die jetzt für Canagliflozin als erstem und bisher einzigem SGLT2-Hemmer in einer größeren randomisierten Studie belegt werden konnte.

An der CREDENCE-Studie („Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation“) nahmen an 690 Zentren in 34 Ländern (darunter Deutschland) 4.401 Patienten mit Typ-2-Diabetes (HbA1b 6,5 bis 12 %) teil, bei denen die Nierenfunktion eingeschränkt war: Einschlusskriterium war eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 30 bis 90 ml pro Minute pro 1,73 m2. Alle Patienten wurden mit ACE-Hemmern/Sartanen behandelt, für die eine nephroprotektive Wirkung bei Diabetikern seit fast 2 Jahrzehnten bekannt ist.

Der mittlere HbA1c-Wert der Patienten lag zu Beginn bei 8,3 % und die GFR bei 56,2 ml/min. Die Patienten wurden mit Canagliflozin in der Standarddosis von 100 mg oder mit Placebos behandelt.

Der primäre Endpunkt der Studie war eine Kombination aus einer Nierenerkrankung im Endstadium (GFR von 15 ml/min oder weniger, Dialyse oder Nierentransplantation), einer Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder ein Tod an Nieren- beziehungsweise Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Als Studiendauer waren 5,5 Jahre geplant, doch bereits bei einer Zwischenauswertung nach 2,62 Jahren zeigte sich, dass Canagliflozin den primären Endpunkt signifikant verbessert hat.

Zu diesem Zeitpunkt hatten in der Canagliflozingruppe 245 von 2.202 Patienten den primären Endpunkt erreicht gegenüber 340 von 2.199 Patienten in der Kontrollgruppe. Vlado Perkovic vom George Institute for Global Health in Sydney und Mitarbeiter ermitteln eine Inzidenz von 43,2 gegenüber 61,2 pro 1.000 Patientenjahre. Das ergibt eine Hazard Ratio von 0,70, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,59 bis 0,82 statistisch hoch signifikant ausfällt. Über die Laufzeit von 2,5 Jahren kam es zu 47 weniger primären Endpunktereignissen auf 1.000 Personen, was einer Number Needed to Treat von 22 (15 bis 38) Patienten entspricht, die über 2,5 Jahre behandelt werden müssen, um ein primäres Endpunktereignis zu vermeiden.

Auch die Zahl der Nierenereignisse (Verdopplung des Kreatinins, Endstadium der Nierenerkrankung und Tod am Nierenversagen) trat zu 34 % seltener auf (Hazard Ratio 0,66; 0,53-0,81). Die Zahl der Herz-Kreislauf-Ereignisse (Herz-Kreislauf-Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall) wurde um 20 % gesenkt (Hazard Ratio, 0,80; 0,67-0,95). Es kam zu 39 % weniger Kranken­haus­auf­enthalten wegen Herzversagens (Hazard Ratio 0,61; 0,47-0,80).

Bei der Zahl der Amputationen oder Frakturen gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Dies könnte das Vertrauen in den Wirkstoff erhöhen, da Amputationen und Frakturen zu den diskutierten Risiken von SGLT2-Hemmern gehören.

Einziges „Sicherheitssignal“ war eine erhöhte Rate von Ketoazidosen, die in der Canagliflozingruppe bei 11 Patienten (2,2 pro 1.000 Patientenjahre) gegenüber einem Patienten in der Placebogruppe (0,2 pro 1.000 Patientenjahre) auftraten (Hazard Ratio 10,80; 1,39-83,65). Zur Ketoazidose kommt es, da SGLT2-Hemmer nur den Blutzucker senken, nicht aber die Verfügbarkeit des Blutzuckers für die Zellen verbessern. Es kann zu einer Unterversorgung der Zellen mit Glukose kommen, auf die die Leber mit der vermehrten Bildung von Ketonkörpern reagiert. Die damit einhergehende „Übersäuerung“ des Blutes kann eine lebensgefährliche Krise auslösen.

Die Schutzwirkung auf die Nieren dürfte nach Einschätzung von Julie Ingelfinger von der Tufts University School of Medicine in Boston auf renalen und systemische Effekten beruhen.

Canagliflozin und andere SGLT2-Hemmer inhibieren den Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2) in den Nierentubuli. Dadurch steigt die Ausscheidung von Natrium und Glukose. Der juxtaglomeruläre Apparat interpretiert dies als gesteigerte glomeruläre Perfusion, schreibt die Editorialistin. Als Gegenmaßnahme werde die Blutzufuhr zum Glomerulus durch Vasokonstriktion der afferenten Arteriole vermindert. Der Blutdruck im Glomerulus sinke, was sich schonend auf die Niere auswirke.

Weitere Folgen sind laut Ingelfinger ein Rückgang der Konzentration von Angiotensin II und atrialem natriuretischem Peptid im Blut. Es komme zu einer Verminderung der Entzün­dungs­reaktion und zu einer Verbesserung der intrarenalen Sauerstoffversorgung. Die Gewichtsabnahme, eine verminderte Aktivierung des sympathischen Nervensystems, eine Senkung der Harnsäure im Blut und vielleicht auch ein Anstieg des Glukagons könnten ebenfalls an der protektiven Wirkung beteiligt sein.

Ähnliche protektive Wirkungen könnten laut Ingelfinger auch für andere Antidiabetika bestehen, etwa für die Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-4. Eine nephroprotektive Wirkung wurde für diese Mittel jedoch bisher in Studien nicht belegt. Dieser Einwand gilt auch für andere SGLT2-Hemmer. Es erscheint aber absehbar, dass viele Experten von einer nephroprotektiven Wirkung für die gesamte Wirkstoffgruppe ausgehen werden.

Die Ergebnisse der CREDENCE-Studie wurden von den Nephrologen auf dem Kongress als „Meilenstein“ bewertet, die den Stellenwert von Canagliflozin und vielleicht auch anderen SGLT2-Hemmer erhöhen werde. Die Wirkstoffe könnten bei Typ-2-Diabetikern mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einem bevorzugten Wirkstoff erklärt werden. © rme/aerzteblatt.de

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