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Medizin

Immundefekt X-SCID: Busulfan macht Gentherapie effektiver

Donnerstag, 18. April 2019

/St. Jude Children's Research Hospital, Seth Dixon

Memphis/Tennessee – Eine Vorbehandlung mit dem Zytostatikum Busulfan kann die Effektivität einer Gentherapie des seltenen Immundefekts X-SCIDs deutlich verbessern, wie erste Erfahrungen einer Studie im New England Journal of Medicine (2019; 380: 1525-1534) zeigen. 

Die X-SCID („Severe Combined Immunodeficiency“) wird durch Mutationen im IL2RG-Gen verursacht, das die Erbinformation für den Rezeptor verschiedener Zytokine des Immunsystems enthält. Die Folge ist der weitgehende Ausfall von T-Zellen, natürlichen Killer-(NK-)Zellen und funktionalen B-Zellen. Die betroffenen Kinder – weil sich das Gen auf dem X-Chromosom befindet, erkranken in der Regel Jungen – starben in der Vergangenheit in den ersten beiden Lebensjahren aufgrund von ständigen Infektionen. Die Erkrankung wurde in den 1980er-Jahren durch den „Bubble Boy“ David Vetter bekannt, der unter einer keimfreien Plastikhaube 13 Jahre alt wurde. 

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Die Erkrankung kann heute durch eine hämatopoetische Stammzelltherapie geheilt werden. Erfahrungsgemäß findet sich aber nur für jedes fünfte Kind ein geeigneter Spender. Die anderen erhalten meist eine Stammzellspende von Eltern oder Geschwistern, die den Immundefekt aber nur teilweise behebt.

Seit Anfang der 2000er wird versucht, die X-SCID mittels einer Gentherapie zu heilen. Die erste Generation verwendete Retroviren, die sich aber an der „falschen“ Stelle ins Erbgut der Stammzellen integrierten und Leukämien auslösten. Die zweite Generation verwendete sichere Retroviren, es kam jedoch nur zur Erholung der T-Zellen, die Anfälligkeit für Infektionen blieb hoch. 

Die neueste Generation der Gentherapie verwendet Lentiviren, die als sicher eingestuft werden. Die Behandlung wird am St. Jude Children’s Hospital in Memphis mit einer Vorbehandlung mit dem Zytostatikum Busulfan kombiniert, um die Effektivität zu steigern. 

Für die Behandlung werden zunächst blutbildende Stammzellen aus dem Knochenmark gewonnen. Diese werden dann im Labor mit einem gentechnisch modifizierten Lentivirus infiziert, das eine intakte Version des IL2RG-Gens in die Stammzellen transportiert. Bevor die Patienten die Stammzellen über eine normale Bluttransfusion zurück erhalten, erfolgt die „Konditionierung“ mit Busulfan. Sie zerstört das Knochenmark (bei der verwendeten Low-dose von Busulfan teilweise) und erleichtert dadurch die Etablierung der gentherapierten Stammzellen, die sich leichter gegen die alten Stammzellen durchsetzen können.

Nach den jetzt von Ewelina Mamcarz vom St. Jude Department of Bone Marrow Transplantation and Cellular Therapy und Mitarbeitern vorgestellten Ergebnissen war die Gentherapie bei den ersten 8 Säuglingen, die im Rahmen einer laufenden Phase-1/2-Studie im Alter von median 3,5 Monaten behandelt wurden, erfolgreich.

Bei 7 Säuglingen stieg die Zahl der T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen nach der Behandlung innerhalb von 3 bis 4 Monaten auf Normalwerte an. Beim achten Säugling blieb die T-Zellzahl nach der ersten Behandlung niedrig. Nach einer zweiten Dosis der Gentherapie, dieses Mal ohne Busulfan-Konditionierung, kam es zu einer Normalisierung.

Bei 7 der 8 Kindern haben sich die IgM-Spiegel so weit normalisiert, dass 4 die intravenöse Immunglobulin-Supplementierung abbrechen konnten. 3 dieser 4 Kinder nahmen an Impfungen teil, die eine ausreichende Antikörperantwort erzielten.

Die Kinder sind inzwischen 6,7 bis 24,9 Monate alt und in Größe und Körpergewicht normal entwickelt. Die Behandlung blieb laut Mamcarz weitgehend ohne Komplikationen. Eine Vektor-Insertionsstellen-Analyse ergab, dass die IL2RG-Genkopien nicht an gefährlichen Orten, etwa in der Nähe von Onkogenen, in die DNA eingebaut wurden und es gibt bisher keine Hinweise auf die Bildung von Zellklonen, aus denen sich eine Leukämie entwickeln könnte. © rme/aerzteblatt.de

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