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Medizin

Genvarianten machen früher satt – Genscore sagt Adipositasrisiko voraus

Dienstag, 23. April 2019

/dpa

Cambridge/England und Cambridge/Massachusetts – Etwa 6 % der (britischen) Bevölkerung hat eine „Gain of Function“-Variante im MC4R-Gen, die vermutlich ein schnelleres Sättigungsgefühl erzeugt und in einer Studie in Cell (2019; doi: 10.1016/j.cell.2019.03.044) mit einem niedrigen Body-Mass-Index assoziiert war. Ein US-Team stellt ebenfalls in Cell (2019; doi: 10.1016/j.cell.2019.03.028) einen Risikoscore vor, mit dem sich bereits im Alter von 8 Jahren eine spätere Adipositas vorsagen lässt.

Seit einigen Jahren ist bekannt, dass der Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) im Appetit­zentrum des Hypothalamus eine Schlüsselfunktion in der Gewichtsregulierung hat. Seine Stimulierung durch das Peptidhormon Melanocortin löst ein Sättigungsgefühl aus. Es ist auch bekannt, dass einige Varianten im MC4R-Gen zu einer Störung des Sättigungsgefühls führen können. Menschen mit diesen Genvarianten sind häufiger übergewichtig.

Ein Team um Sadaf Farooqi von der Universität Cambridge in England hat jetzt den Einfluss von 61 Varianten im MC4R-Gen an Zellkulturen genauer untersucht. Die Forscher stellten fest, dass 58 Varianten tatsächlich die Weiterleitung von Signalen im Melanocortin-4-Rezeptor verändern: Bei 47 Varianten kam es zu einer Abschwächung („Loss of Function“, LOF), die zum Übergewicht führen kann, weil Sättigungssignale nicht weitergeleitet werden. Es gab aber auch neun Varianten, die die Weiterleitung verstärkten (2 weitere hatten keine Auswirkungen). Die Verstärkung, sprich „Gain of function“ (GOF), sollte dazu führen, dass das Sättigungsgefühl schneller einsetzt und die Menschen deshalb weniger essen und schlank bleiben.

Eine Analyse der UK Biobank – die genetische und Gesundheitsdaten zu einer halben Millionen Briten gesammelt hat – bestätigt diese Vermutung. Die Träger der GOF-Genvarianten hatten einen niedrigeren Body-Mass-Index, sie waren weniger adipös und sie litten seltener an einem Typ-2-Diabetes oder einer Koronaren Herzkrankheit.

Die GOF-Varianten waren keineswegs selten. Bei 6,1 % der Teilnehmer der UK Biobank war sie auf einem der beiden Allele vorhanden. Diese heterozygoten Personen hatten im Durchschnitt einen um 0,39 kg/m2 niedrigeren Body-Mass-Index (BMI). Bei 0,1 % waren die GOF-Varianten auf beiden Allelen vorhanden. Diese homozygoten Merkmalsträger hatten im Durchschnitt einen um 0,88 kg/m2 niedrigere BMI, was bei 1,70 Meter Körpergröße etwa 2,5 kg weniger an Gewicht bedeutet. Die homozygoten Merkmalsträger waren zu 50 % seltener adipös, litten zu 42 % seltener an einem Typ-2-Diabetes und zu 50 % seltener an einer koronaren Herzkrankheit.

Die Entdeckung erklärt nicht nur, warum einige Menschen schneller satt werden. Sie könnte auch Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Appetitzügler sein. Ein solcher Wirkstoff könnte beispielsweise am Protein Beta-Arrestin ansetzen, das die Signale am Melanocortin-4-Rezeptor weiterleitet. Das Diätmittel müsste vor den Mahlzeiten verabreicht werden, um das Sättigungsgefühl zu beschleunigen. Derzeit gibt es keinen derartigen Wirkstoff.

Neben MC4R greifen noch andere Gene in die Pathogenese der Adipositas ein. Dazu gehört etwa das FTO-Gen, das ebenfalls im Gehirn die Energiezufuhr beeinflusst. In einer vor 3 Jahren veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudie waren 97 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) mit Übergewicht und Adipositas assoziiert. Ein Team um Sekar Kathiresan vom Broad Institute in Cambridge/Massachusetts hat aus den SNP einen polygenen Risikoscore entwickelt, mit dem sich bei Kindern die im Erwachsenenalter drohende Adipositas recht gut vorhersagen lässt.

Die 10 % der erwachsenen Bevölkerung mit dem höchsten polygenen Score wogen im Durchschnitt fast 15 kg mehr als diejenigen mit den niedrigsten Scores, und sie waren 25-mal häufiger adipös.

Ein hoher Score war vor allem mit einer extremen Adipositas assoziiert. Während nur 9,7 % der Personen mit einem BMI von weniger als 40 kg/m2 einen hohen Score hatten, lag der Anteil bei einem BMI von über 40 bei 31 %, bei einem BMI von über 50 bei 42,3 % und bei einem BMI von 60 sogar bei 61,5 %.

Die Forscher haben den Score zunächst an der UK Biobank erstellt und dann an 3 weiteren Kohorten überprüft. Darunter war auch die die englische Avon Longitudinal Study of Parents and Children, die 7.861 Kinder seit der Schwangerschaft ihrer Mütter begleitet.

Die Forscher stellten fest, dass ein hoher Score auf das Geburtsgewicht nur einen geringen Einfluss hat. Im Alter von 8 Jahren waren die Kinder mit einen hohem Score jedoch bereits 3,5 kg schwerer als andere Kinder. Im Alter von 18 Jahren betrug der Unterschied bereits 12,3 kg.

Gene sind angeboren, sie sind aber kein unabwendbares Schicksal. Dass Kinder mit einem hohen Score früh adipös werden, ist laut Kathiresan nicht zwangsläufig. Zum einen betrage der Anteil der Gene am Körpergewicht insgesamt nur etwa 25 %. Die übrigen 75 % seien auf andere Faktoren, etwa das Essensverhalten zurückzuführen. Zum anderen könnten Kinder, die nur schwer satt werden, Strategien entwickeln, die die Kalorienzufuhr einschränken.

Der von Kathiresan entwickelte Score könnte helfen, die besonders gefährdeten Kinder frühzeitig zu entdecken und dann einer Ernährungstherapie zuzuführen, bevor sie adipös werden. Ob diese Strategie funktioniert, müsste allerdings noch in klinischen Studien untersucht werden. Sicher ist derzeit nur, dass eine einmal entwickelte Adipositas auch im Kindesalter nur schwer zu therapieren ist. © rme/aerzteblatt.de

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