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Medizin

XLMTM: Gentherapie bei angeborenen Muskelschwächen zunehmend erfolgreich

Freitag, 3. Mai 2019

/Piman Khrutmuang, stockadobecom

San Francisco – Die Gentherapie von angeborenen Muskelerkrankungen macht offenbar große Fortschritte. Auf der Jahrestagung der American Society of Gene & Cell Therapy in Washington wurden jetzt die Behandlungsergebnisse von Jungen mit X-chromosomaler myotubulärer Myopathie (XLMTM) vorgestellt, die sich nach einer Gentherapie von der Muskelschwäche gut erholt haben. Im letzten Monat wurden Zwischenergebnisse einer Phase-3-Studie zur Gentherapie der spinalen Muskelatrophie vom Typ 1 bekanntgegeben, der Aussichten auf eine baldige Zulassung eingeräumt werden. Auch bei der Muskel­dystrophie des Typs Duchenne und bei Gliedergürteldystrophien scheint die Gentherapie gut anzuschlagen.

Die häufigste Ursache der X-chromosomalen myotubulären Myopathie sind Mutationen im Myotubularin-Gen (MTM1) auf dem Chromosom Xq28. Myotubularin ist eine Phosphatase, die vermutlich für den Erhalt der Muskelzellen benötigt wird. Der Ausfall des Enzyms ist bei Jungen mit einer schweren Muskelschwäche verbunden, die sich bereits vor der Geburt durch verminderte Kindsbewegungen und eine erhöhte Fruchtwassermenge andeutet. Die Kinder werden mit einer ausgeprägten muskulären Hypotonie und Beeinträchtigungen der Atmung geboren. Die meisten Kinder müssen schon bald beatmet und über eine Sonde ernährt werden. Die Hälfte der Patienten stirbt innerhalb der ersten 18 Monate, und nur wenige werden über 10 Jahre alt.

Im Rahmen der ASPIRO-Studie wurden 9 Kinder mit einer Gentherapie behandelt, die Forscher der Firma Audentes Therapeutics aus San Francisco entwickelt haben. Sie besteht aus einer intravenösen Infusion mit einem adenoassoziierten Virus, das im Körper die Muskelzellen infiziert und dort die korrekte Version des MTM1-Gens ablegt.

An der Studie sind 7 Zentren in den USA, Kanada, Frankreich und Deutschland (Dr.-von-Haunersches Kinderspital München) beteiligt. Vorgesehen ist die Behandlung von 12 Kindern. In Washington berichtete ein Team um Perry Shieh von der Universität in Kalifornien in Los Angeles über die Ergebnisse der ersten Patienten. 7 Jungen wurden mit der Dosis von 10 hoch 14 Virusgenomen pro kg Körpergewicht behandelt, der achte erhielt eine 3-fach höhere Dosis.

Die Behandlungen lagen am Stichtag zwischen 4 und 48 Wochen zurück. Während dieser Zeit ist es laut Shieh bei allen behandelten Patienten zu deutlichen Verbesserungen der neuromuskulären und respiratorischen Funktion gekommen. Die Muskelstärke an Gliedmaßen und Rumpf habe zugenommen, Koordination und Bewegungsgenauigkeit hätten sich verbessert, die Lautstärke beim Weinen sei gestiegen. Die Schluckfähigkeit habe sich soweit verbessert, dass den Patienten erste Nahrung ohne Sonde zugeführt werden könne.

Die meisten Kinder können laut Shieh inzwischen eigenständig sitzen. Ein Patient krabbele, und 2 Patienten könnten mit Unterstützung stehen und die ersten eigenen Bewegungen machen (die Angaben wurden durch Videos untermauert). Auch die Atemfunktion habe sich deutlich gebessert. 3 Kinder müssen nach den Angaben von Shiehs Abstract nicht länger beatmet werden.

Die guten klinischen Ergebnisse werden durch Muskelbiopsien gestützt. Dort lässt sich laut Shieh eine „robuste" Gewebetransduktion und Myotubularin-Expression“ nachweisen und die Muskelfasermorphologie habe sich erheblich verbessert.

Die Gentherapie blieb nicht ohne Nebenwirkungen. Shieh berichtet über 7 schwerwiegende Reaktionen, von denen 5 bei einem einzigen Patienten auftraten. 4 der 7 Nebenwirkungen sind laut Shieh vermutlich auf die Behandlung zurückzuführen.

Die Forscher sind guter Hoffnung, dass die Behandlungserfolge von Dauer sind. Bei Hunden mit einer vergleichbaren Störung war die Wirkung der Gentherapie nach 5 Jahren noch zu beobachten. Dem Vernehmen nach sollen zunächst weitere Kinder behandelt werden, bevor ein Zulassungsantrag bei der FDA gestellt wird.

Deutlich weiter in der klinischen Entwicklung ist die Gentherapie der spinalen Muskelatrophie (SMA) vom Typ 1. Der Hersteller AveXis aus Chicago, der zu Novartis gehört, stellte im letzten Monat Zwischenergebnisse einer laufenden Phase-3-Studie vor.

Ursache der SMA Typ 1 sind Mutationen im SMN1-Gen, dessen gleichnamiges Genprodukt das Überleben von Motoneuronen sichert. Kinder mit SMA vom Typ 1 sterben zu 90 % vor dem zweiten Lebensjahr, wenn sie nicht künstlich beatmet werden. Von den bisher behandelten 22 Kindern waren 21 (95 %) am Stichtag 27. September 2018 am Leben und ohne Muskelschwäche. Sie waren im Durchschnitt 9,5 Monate alt. Der Hersteller hofft aufgrund der Ergebnisse auf eine baldige Zulassung durch die FDA.

Gute Fortschritte machen dem Vernehmen nach auch die Kinder mit Duchennescher Muskeldystrophie und Gliedergürteldystrophie, für die die Firma Sarepta Therapeutics aus Cambridge/Massachusetts eine Gentherapie entwickelt hat. 4 Kinder mit Duchenne-Muskeldystrophie sollen soweit an Muskelkraft gewonnen haben, dass sie erste Treppenstufen steigen können. Bei den Kindern mit Gliedergürteldystrophie soll es 60 Tage nach der Gentherapie zu einer vermehrten Bildung des fehlenden Muskelproteins in der Muskulatur gekommen sein. © rme/aerzteblatt.de

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