Wie das Gen TP63 zur Entstehung von Lippen-Kiefer-Gaumen­spalten beiträgt

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Philadelphia/Bonn – Eines von 700 Neugeborenen kommt mit einer Lippen-Kiefer-Gau­menspalte zur Welt. Untersuchungen einer internationalen Arbeitsgruppe zeigen jetzt, wie ein Gen mit dem Namen TP63 zur Entstehung beitragen kann. Die Arbeit der Gruppe um Kerstin Ludwig vom Institut für Humangenetik des Universitätsklinikums Bonn ist in der Zeitschrift Science Advances erschienen (2019; doi: 10.1126/sciadv.aaw0946).

Bei einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte sind Teile des Gesichts oder Gaumens nicht wie vorgesehen miteinander verwachsen. Ursache ist eine Störung in den ersten Wochen der Embryonalentwicklung. Seit Längerem ist bekannt, dass Mutationen des Gens TP63 be­son­ders schwere Formen dieser Störung auslösen können. Allerdings ging die Forschung bislang davon aus, dass dies nur im Rahmen eines Syndroms erfolgte, gemeinsam mit Fehlbildungen der Extremitäten und Erkrankungen im Haut-, Haar- und Zahnbereich.

„In den letzten zwei Jahren mehren sich jedoch die Hinweise darauf, dass das nicht stimmt“, erklärte Ludwig. Sie ist Leiterin der Emmy-Noether-Nachwuchsgruppe für Kra­niofaziale Genomik am Institut für Humangenetik des Universitätsklinikums Bonn. Die Wissenschaftler konnten nun genauer klären, wie TP63 in die Gesichtsentwicklung ein­greift.

Dafür verändert das Gen die Struktur des Chromatin. Bekanntlich ist dieses im Zellkern zu einem kompakten Knäuel aufgewickelt. Wenn TP63 sich an den Faden heftet, lockert sich das Knäuel an dieser Stelle aber etwas. Zusammen mit anderen Modifikationen kann das dafür sorgen, dass ein bestimmtes Gen in dieser Region verstärkt abgelesen wird.

„Nach heutigem Kenntnisstand reguliert TP63 auf diese Weise mehrere Tausend Stellen in unserem Erbgut“, erläuterte Julia Welzenbach aus der Arbeitsgruppe. Darunter seien auch 17, von denen aufgrund großer genetischer Studien bekannt sei, dass sie an der Entstehung von Spalten beteiligt sind. 

Die große Zahl der von TP63 aktivierten Regionen zeigt laut den Forschern, wie wichtig TP63 beim Menschen ist. Wenn es durch eine Mutation in seiner Funktion stark beein­trächtigt wird, betrifft dieser Defekt daher in aller Regel eine Vielzahl von Organen. Das erklärt, warum TP63 ursprünglich nur mit der syndromalen Form der Lippen-Kiefer-Gau­menspalte in Verbindung gebracht wurde. „Bei der nicht-syndromalen Ausprägung ist seine Aktivität dagegen lediglich in sich entwickelnden Gesichtszellen gestört“, erklärte Ludwig.

Die Studie ist das Ergebnis einer internationalen Kooperation: Forschern der Universität von Pennsylvania ist es gelungen, menschliche Zellen in Kultur zu Gesichtszellen zu pro­grammieren. Dadurch konnten die Forscher die Wirkung von TP63 auf genau diesen Zell­typ analysieren. Diese Daten haben die Bonner Wissenschaftler mit genetischen Daten großer Patientenkohorten kombiniert. © hil/aerzteblatt.de