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Medizin

Zweifel an zerebralen Amyloidplaques als Target für die Alzheimertherapie

Freitag, 17. Mai 2019

Neuron mit Amyloidplaques /Juan Gärtner, stock.adobe.com

Berlin – Nach dem Scheitern von Studien für neue Alzheimermedikamente mehren sich die Zweifel, dass die zerebralen alzheimerspezifischen Amyloidablagerungen ein vielverspre­chender Angriffspunkt für die Therapie sind. Das berichtet die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN).

Eine Studie mit der Substanz Verubecestat, einem BACE1-Blocker („beta-site of APP cleaving enzyme“), wurde jetzt eingestellt. Verubecestat ist ein Hemmer des Enzyms, das an der Produktion von β-Amyloid beteiligt ist. Die Substanz dringt gut in das Ge­hirn ein und senkte in klinischen Vorstudien die Konzentration von BACE1-Abbau­pro­dukten im Liquor von Patienten signifikant. In einer Phase-3-Studie konnte die Subs­tanz jedoch bei leicht- bis mittelgradiger Alzheimerdemenz das Fortschreiten der Er­krankung nicht aufhalten. Die Arbeit ist im New England Journal of Medicine publiziert (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1812840).

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Die Forscher untersuchten an fast 1.500 asymptomatischen Patienten doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert über 2 Jahre die Therapie mit 12 oder 40 Milligramm Verubecestat. Die Patienten hatten keine manifeste Alzheimererkrankung, sondern lediglich Prodromi, also uncharakteristische, mögliche Vorzeichen der Krankheit wie Gedächtnis­störungen und gering erhöhte zerebrale Amyloidkonzentrationen, die aber auch allein altersbedingt auftreten können. Im Ergebnis wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht, nämlich messbare Verbesserungen der kognitiven Leistungen im „Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes“-Score.

Eine weitere getestete Substanz ist das entzündungshemmende, nicht steroidale Antirheumatikum Naproxen. Die Studie gründete auf der Tatsache, dass es im Umfeld der Plaques im Hirngewebe zu Entzündungsreaktionen kommt, die möglicherweise den neurodegenerativen Prozess beschleunigen. Außerdem wurde beobachtet, dass das Alzheimerrisiko bei Patienten, die aus anderen Gründen mit NSAR behandelt werden, deutlich geringer war als in der Allgemeinbevölkerung.

Die INTREPAD-Studie („Investigation of Naproxen Treatment Effects in Pre-sympto­ma­tic Alzheimer's Disease“) verglich daher über 2 Jahre bei 95 gesunden Teilnehmern mit familiärer Alzheimervorbelastung die Behandlung mit Naproxen versus Placebo. Primärer Endpunkt waren Änderungen im Alzheimer-Progressions-Score. Im Ergebnis zeigten sich keine signifikanten positiven Behandlungseffekte. Die Studie ist in der Zeitschrift Neurology erschienen (2019; doi: 10.1212/WNL.0000000000007232). 

„Erneut erwiesen sich die zerebralen Amyloidplaques nicht als klinisch effektives The­rapietarget, so dass sich zunehmend die Hypothese aufdrängt, dass Amyloid-β zwar ein Marker, aber kein direkter ,Maker' der Erkrankung ist“, erklärte Agnes Flöel, Neu­rologin an der Universitätsklinik Greifswald.

Die Erforschung von Medikamenten, die an anderen Therapietargets als dem Amy­loid-β ansetzten, werde daher weiter zunehmen, so die DGN-Expertin. „Zurzeit sind mehr als  30 Substanzen gegen Alzheimer in der klinischen Testung – mit ganz unter­schiedlichen molekularen therapeutischen Angriffspunkten – und viele davon befinden sich bereits in der Phase-III-Prüfung“, betonte sie. © hil/aerzteblatt.de

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