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Antibiotikum aus dem Mikrobiom tötet Bakterien durch Störung des Energiestoffwechsels

Donnerstag, 30. Mai 2019

Strukturmodell von Lugdunin: der Thiazolidinring ist mit gelbem Papier hinterlegt. /Universität Tübingen, José M. Beltrán-Beleña
Strukturmodell von Lugdunin: der Thiazolidinring ist mit gelbem Papier hinterlegt. /Universität Tübingen, José M. Beltrán-Beleña

Tübingen/Göttingen – Die vor gut 2 Jahren neu entdeckte Klasse von Antibiotika (Fibupeptid) könnte langsamer als herkömmliche Reserveantibiotika Resistenzen entwickeln. Zu diesem Schluss kommt ein Forschungsteam der Universitäten Tübingen und Göttingen sowie des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung. Sie hatten die Wirkungsweise der neuen Antibiotika untersucht, die gegen multiresistente Krankheits­erreger hochwirksam sind.

Wie Nadine Schilling vom Institut für Organische Chemie der Universität Tübingen erklärte, beeinträchtigen die Fibupeptide die Energieversorgung der Bakterienzelle, was zu deren Tod führt. Die Forschungsergebnisse wurden kürzlich im Wissenschaftsjournal Angewandte Chemie veröffentlicht (2019; doi: 10.1002/anie.201901589).

In der EU gab es im Jahr 2015 rund 670.000 Infektionen durch multiresistente Erreger, an deren Folgen 33.000 Patienten starben (The Lancet Infectious Diseases 2018).

Tübinger Wissenschaftler hatten 2016 ein erstes Fibupeptid entdeckt, das das menschliche Mikrobiom selbst bildet. Die Wissenschaftler nannten den Stoff Lugdunin, nach seinem Produzenten, dem Bakterium Staphylococcus lugdunensis, das die menschliche Nasenschleimhaut besiedelt. Lugdunin hat eine ungewöhnliche chemische Struktur und ist damit möglicherweise ein Prototyp für eine neue Klasse von Antibiotika. Es wirkt unter anderem gegen die besonders gefährlichen methicillinresistenten Bakterien der Art Staphylococcus aureus (MRSA).

Die Forscher haben nun verschiedene Lugduninsubstanzen mittels chemischer Synthese produziert und den Wirkmechanismus des Antibiotikums untersucht. Jede Bakterienzelle benötige eine Transmembranspannung, die durch Fibupeptide wie Lugdunin aufgehoben würde, erklärt Schilling. Denn das neue Antibiotikum transportiert positiv geladene Wasserstoffionen durch die Membran. „Dadurch kommt es zu einer Art Energiestillstand“, sagt die Forscherin. Die Bakterienzelle stirbt.

Viele der zurzeit verwendeten neuen Antibiotika unterscheiden sich nur geringfügig von solchen, gegen die schon mehrere Resistenzen bekannt sind. Womöglich dauert es nicht lange, bis auch diese neuen Medikamente unwirksam werden. „Daher ist das Interesse an neuen antibiotischen Strukturen wie dem Lugdunin und deren Wirkungsweise enorm“, betont Stephanie Grond, Professorin für Organische Chemie und Naturstoffforschung an der Universität Tübingen.

Bisher konnten keine Resistenzen gegenüber Lugdunin erzeugt werden

Lugdunin habe eine einzigartige chemische Struktur, erklärt Grond. Es bestehe aus einem Ring von Aminosäurebausteinen (eine Peptidstruktur), in den eine charakteristi­sche ringförmige Schwefel-Stickstoffverbindung, Thiazolidin genannt, wie eine Schmuckschnalle (lateinisch fibula) eingebaut ist. Daher erhielt die neue Stoffklasse den Namen Fibupeptide. Der besondere Thiazolidinring gehört zu den Bausteinen im Lugdunin, die für die antibakterielle Wirkung unverzichtbar sind.

„Viele bisher bekannte Peptidantibiotika wirken in der Regel sehr spezifisch“, erklärt Schilling. Beispielsweise könnten sie sich durch ihre räumliche Struktur an ein Enzym binden, notwendige Prozesse blockieren und so die Entstehung neuer Bakterienzellen verhindern.

Das ist anders beim Lugdunin, wie vor allem der Test mit seinem strukturellen Spiegelbild ergab. „Beim gespiegelten Lugdunin blieb dessen antibiotische Wirkung erhalten. Wir konnten also ausschließen, dass sie auf einer räumlichen Interaktion beruht.“ Für die Resistenzentwicklung ist das Fehlen einer solchen räumlichen Interaktion vorteilhaft, und Resistenzen gegenüber Lugdunin konnten in Laborversuchen bisher nicht erzeugt werden, erläutern die Forscherinnen.

Um zu klären, ob sich die Fibupeptide zukünftig als Wirkstoffkandidaten für die therapeutische Anwendung eignen, werden präklinische und klinische Studien erforderlich sein. Ob Lugdunin und verwandte Stoffe in Zukunft wirksam und sicher zur Behandlung von Infektionen mit multiresistenten Keimen eingesetzt werden können, wollen die Forscher unter anderem im Rahmen des seit Anfang 2019 laufenden Tübinger Exzellenzclusters „Kontrolle von Mikroorganismen zur Bekämpfung von Infektionen“ herausfinden. © gie/idw/aerzteblatt.de

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