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Medizin

Typ-2-Diabetes: Zulassung für orales Semaglutid rückt näher

Donnerstag, 13. Juni 2019

/Sandy Schulze, stockadobecom

Orlando und Toronto – Eine noch nicht zugelassene oral verfügbare Variante des GLP-1-Agonisten Semaglutid hat in Vergleichsstudien eine gute blutzuckersenkende Wirkung erzielt. In einer Endpunktstudie deutete sich nach anderthalb Jahren eine Reduktion der Herz-Kreislauf-Erkrankungen an. Die Studien wurden auf der Jahrestagung der American Diabetes Association in San Francisco vorgestellt.

GLP-1-Agonisten gehören zu den von Diabetologen bevorzugten Wirkstoffen, da das Risiko von Hypoglykämien gering ist. Außerdem werden neben dem Blutzucker auch Blutdruck und Körpergewicht leicht gesenkt. Dies verspricht günstige Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-Risiko der Patienten. Tatsächlich haben bereits mehrere GLP-1-Agonisten in den von den Arzneimittelbehörden geforderten Endpunktstudien überzeugt. Der GLP-1-Agonist Semaglutid, der seit dem letzten Jahr zugelassen ist (wie andere GLP-1-Agonisten zur subkutanen Injektion), senkte in der SUSTAIN-6-Studie nach 2 Jahren die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herz-Kreislauf-Tod) signifikant um 26 %.

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Bei den Patienten sind die GLP-1-Agonisten dennoch unbeliebt. Zum einen kommt es häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall). Zum anderen müssen die GLP-1-Agonisten als Proteinanaloga subkutan (wie Insulin) injiziert werden. Die Hersteller haben versucht, die Attraktivität durch langwirksame GLP-1-Agonisten zu verbessern, die nur einmal wöchentlich injiziert werden müssen.

Die meisten Patienten würden jedoch die Einnahme in Tablettenform bevorzugen. Als erster oral verfügbarer GLP-1-Agonist wird vermutlich (die Zulassung ist beantragt) Semaglutid eingeführt. Der Hersteller hat die Effektivität in mehreren randomisierten Studien (PIONEER „Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment“) prüfen lassen, von denen mehrere auf der Tagung der American Diabetes Association vorgestellt wurden.

In der PIONEER-2-Studie erzielte orales Semaglutid (Dosis 14 mg) eine bessere Reduktion des HbA1c-Wertes als der SGLT2-Hemmer Empagliflozin (Dosis 25 mg). In der PIONEER-4-Studie wurde eine gleich gute Verbesserung des HbA1c-Werts erreicht wie mit subkutanem Liraglutid. In der PIONEER-5-Studie hat sich orales Semaglutid bei Patienten mit leichten Funktionsstörungen der Niere als sicher erwiesen. In der PIONEER-7-Studie senkte orales Semaglutid in einer flexiblen Dosis den HbA1c-Wert effektiver als der DPP-4-Inhibitor Sitagliptin.

Auf besonderes Interesse stießen die Ergebnisse der PIONEER-6-Studie, die den Einfluss von oralem Semaglutid auf kardiovaskuläre Ereignisse untersuchte. Es handelte sich gewissermaßen um eine vorgezogene Endpunktstudie, die von den Arzneimittel­behörden erst nach der Zulassung eingefordert werden.

An der Studie nahmen an 224 Zentren in 21 Ländern (mit deutscher Beteiligung) 3.183 Patient im Alter von median 66 Jahren teil, bei denen seit 15 Jahren ein Typ-2-Diabetes bekannt war: 85 % hatten bereits eine Herz-Kreislauf-Erkrankung erlitten, bei den übrigen 15 lag mindestens ein kardiovaskulärer Risikofaktor vor. Die meisten nahmen neben den Antidiabetika auch Blutdruckmedikamente, Lipidsenker und/oder Antithrombozytenmedikamente ein.

In der Studie wurden sie auf eine zusätzliche Therapie mit oralem Semaglutid (Zieldosis 14 mg/die) oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war das Auftreten von Herzinfarkt, Schlaganfall oder einem Herz-Kreislauf-Tod. Das Ziel war der Nachweis einer Non-Inferiorität hinsichtlich der Herz-Kreislauf-Ereignisse. Die Hoffnung war, dass hier ähnlich wie in der SUSTAIN-6-Studie ein signifikanter Vorteil erkennbar wird.

Das Ziel wurde erreicht. Der primäre Endpunkt trat in der Semaglutidgruppe bei 61 von 1.591 Patienten (3,8 %) auf gegenüber 76 von 1.592 Patient (4,8 %) in der Placebogruppe. Mansoor Husain vom Toronto General Hospital Research Institute und Mitarbeiter ermitteln im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1901118) eine Hazard Ratio von 0,79 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,57 bis 1,11. Damit lag die vor der Studie festgelegte Non-Inferioritätsmarge von 80 % (oder einer Hazard Ratio von 1,8) klar außerhalb des 95-%-Konfidenzintervall. Es ist deshalb sehr unwahrscheinlich, dass Semaglutid das Herz-Kreislauf-Risiko erhöht, was nach den Erfahrungen der SUSTAIN-6-Studie auch niemand erwartet hatte.

Die Hoffnung, dass die PIONEER-6-Studie eine kardiovaskuläre protektive Wirkung belegt, hat sich nicht erfüllt. Die Hazard Ratio von 0,79 lässt zwar vermuten, dass orales Semaglutid langfristig die Zahl der Herz-Kreislauf-Risiko senkt. Beweisen konnte die Studie aufgrund des statistisch nicht-signifikanten Ergebnisses dies jedoch nicht. Immerhin wurde die Zahl der Herz-Kreislauf-Todesfälle halbiert auf 15 von 1.591 Patienten (0,9 %) gegenüber 30 von 1.592 Patienten (1,9 %) in der Placebogruppe. Die Hazard Ratio von 0,49 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,27 bis 0,92 signifikant. Für die beiden anderen Endpunkte traf dies nicht zu. Die Zahl der nicht tödlichen Herzinfarkte war sogar tendenziell erhöht (2,3 versus 1,9 %; Hazard Ratio 1,18; 0,73-1,90). Bei den nicht tödlichen Schlaganfällen kam es dagegen zu einem tendenziellen Rückgang (0,8 versus 1,0 %; Hazard Ratio 0,74; 0,35-1,57). Die Zahl der Gesamttodesfälle wurde von 2,8 auf 1,4 % gesenkt (Hazard Ratio 0,51; 0,31-0,84).

Die Ergebnisse der Studien dürften absehbar zur Zulassung von oralem Semaglutid in den USA und in Europa führen. Diabetologen dürften das Medikament, sofern es der Preis erlaubt, gerne verordnen, da die Häufigkeit von schweren hypoglykämien (1,4 %) trotz der besseren Blutzuckersenkung nur geringfügig höher war als im Placeboarm (0,8 %).

Ob die Patienten für die Behandlung gewonnen werden können, bleibt abzuwarten. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig und 11,6 % (versus 6,5 % in der Placebogruppe) brachen die Behandlung vorzeitig ab.

Unklar sind noch die Auswirkungen auf die diabetische Retinopathie. In der SUSTAIN-Studie war es überraschenderweise zu einem Anstieg der Augenkomplikationen gekommen, die derzeit in einer Langzeitstudie (NCT03811561) näher untersucht wurde. In der PIONEER-6-Studie waren Patienten mit diabetischer Retinopathie vorsichtshalber von der Teilnahme ausgeschlossen. © rme/aerzteblatt.de

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