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Medizin

Inhibitor der HbS-Polymerisation steigert Hämoglobin-Wert bei Sichelzellanämie

Montag, 17. Juni 2019

Blutbild bei Sichelzellanämie /extender 01, stock.adobe.com
Blutbild bei Sichelzellanämie /extender 01, stock.adobe.com

Oakland/Kalifornien – Der Wirkstoff Voxelotor, der die Polymerisation von Hämoglobin S (HbS) in den roten Blutkörperchen verhindert, hat in einer Phase 3-Studie die Hämolyse bei Patienten mit Sichelzellanämie vermindert und den Hb-Wert erhöht. Sicherheits­probleme sind laut der Publikation im New England Journal of Medicine nicht aufgetreten (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1903212).

Die HbS-Polymerisation ist für die Pathogenese der Sichelzellanämie von zentraler Bedeutung. Ursache der Erkrankung, einer der häufigsten angeborenen Störungen in der Hämatologie, ist bekanntlich eine Punktmutation, die zur Bildung eines irregulären Hämoglobins führt, das als Hämoglobin S (HbS) bezeichnet wird. Bei einer guten Sauerstoffversorgung hat dies keine Folgen. Bei einer Hypoxie können sich jedoch mehrere HbA-Moleküle zu Polymeren verbinden. Es kommt dann zu der charak­teristischen Verformung der Erythrozyten, die der Erkrankung den Namen gegeben hat.

Die Sichelzellen können die Kapillaren verlegen, was die schmerzhaften Sichelzellkrisen auslöst, die im schlimmsten Fall zum Multiorganversagen führen. Menschen mit Sichelzellanämie haben eine um 30 Jahre verminderte Lebenserwartung. Außerdem neigen die Sichelzellen zur Ruptur. Es kommt zu einer Hämolyse und zu einer Anämie, die die Lebensqualität verschlechtert und regelmäßige Transfusionen erforderlich macht.

Verstärkte Sauerstoffbindung in Maßen verträglich

Der Wirkstoff Voxelotor verhindert die HbS-Polymerisation, indem er die Sauerstoff­bindung am Hämoglobin-Molekül erhöht. Der Wirkungsmechanismus ist nicht ganz unproblematisch, da die erhöhte Sauerstoffbindung verhindern kann, dass der Sauerstoff an das Gewebe abgegeben wird. Bis zu einem gewissen Grad scheint die verstärkte Sauerstoffbindung jedoch verträglich zu sein, und wenn sie die Bildung von Sichelzellen verhindert, könnten für die Patienten die Vorteile überwiegen.

Nachdem in den Phase 1- und Phase 2-Studien keine Sicherheitsprobleme aufgetreten waren, wurde Voxelotor in der HOPE-Studie („Hemoglobin Oxygen Affinity Modulation to Inhibit HbS Polymerization“) getestet. An der Studie nahmen an 60 Zentren in 12 Ländern (ohne deutsche Beteiligung) 274 Patienten im Alter von 12 bis 64 Jahren teil, bei denen der Hb-Wert auf 5,5 bis 10,5 g/dl abgefallen war und die in den vorausgegangenen 12 Monaten wenigstens eine veno-okklusive Krise erlitten hatten.

Behandlung mit Voxelotor sorgt für höhere Hb-Werte

Die Patienten wurden in gleichen Anteilen einmal täglich mit 1.500 mg Voxelotor, 900 mg Voxelotor oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war ein Anstieg des Hb-Werts um mindestens 1 g/dl innerhalb von 24 Wochen. Der Endpunkt wurde gewählt, weil ein Anstieg des Hb-Werts nach früheren Studien die Gefahr eines Multiorganversagens oder eines vorzeitigen Todes senkt.

Wie Elliott Vichinsky vom Benioff Children’s Hospital in Oakland und Mitarbeiter berichten, erreichten unter der höheren Dosierung von Voxelotor 51 % (95-%-Konfidenzintervall 41 bis 61 %) das Therapieziel gegenüber nur 7 % (1 bis 12 %) in der Placebogruppe. Unter der Behandlung mit Voxelotor stieg der Hb-Wert bei 41 % auf über 10 g/dl. In der Placebogruppe war dies nur bei 9 % der Patienten der Fall.

Die indirekten Bilirubinwerte gingen um 29,1 % (versus 3,2 %) zurück, was eine verminderte Hämolyse anzeigt. Ein Rückgang der Retikulozyten um 19,9 % (gegenüber einem Anstieg um 4,5 % in der Placebogruppe) zeigte an, dass Voxelotor den Bedarf an neu gebildeten Erythrozyten verminderte.

Die Erythropoetin-Spiegel stiegen nicht an, was nach Ansicht von Vichinsky die Sicherheit der Behandlung unterstreicht. Die wichtigste Stimulation für die Bildung von Erythropoetin ist eine Abnahme des verfügbaren Sauerstoffgehalts im Blut.

Einen zuverlässigen Schutz vor weiteren veno-okklusiven Krisen bildete die Behandlung allerdings nicht. Unter der hochdosierten Therapie mit Voxelotor kam es zu 2,77 veno-okklusiven Krisen gegenüber 3,19 veno-okklusiven Krisen in der Placebogruppe.

Eine Anschlussstudie soll jetzt klären, ob sich der günstige Trend im Verlauf von 5 Jahren fortsetzt. Um eine Auswirkung auf das Sterberisiko zu ermitteln, wären vermutlich wesentlich längere Nachbeobachtungszeiten erforderlich.

Da in der Studie erneut keine Sicherheitsrisiken aufgetreten sind, dürften die Chancen auf eine baldige Zulassung hoch sein. Voxelotor befindet sich sowohl in den USA als auch in Europa im beschleunigten Verfahren. © rme/aerzteblatt.de

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