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Medizin

Vosoritid beschleunigt Wachstum von Kindern mit Achondroplasie

Mittwoch, 19. Juni 2019

Menschen mit Achondroplasie sind kleinwüchsig. Männer erreichen eine Körpergröße von durchschnittlich 131 cm, Frauen werden im Mittel 125 cm groß. /Nolte Lourens, stock.adobe.com
Menschen mit Achondroplasie sind kleinwüchsig. Männer erreichen eine Körpergröße von durchschnittlich 131 cm, Frauen werden im Mittel 125 cm groß. /Nolte Lourens, stock.adobe.com

Melbourne – Tägliche subkutane Injektionen mit Vosoritid, einem Analogon des natriuretischen Hormons vom C-Typ, haben in einer Phase 2-Studie das Knochen­wachstum von Kindern mit Achondroplasie beschleunigt, der häufigsten Form eines angeborenen Kleinwuchses beim Menschen. Die Kinder zeigten laut der Publikation im New England Journal of Medicine im Verlauf von 42 Monaten eine annähernd normale Entwicklung der Körpergröße (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1813446).

Etwa eines von 25.000 Kindern wird mit einer autosomal dominanten Punktmutation im Gen FGFR-3 auf dem Chromosom 4 geboren. Das Gen enthält den Bauplan für den Rezeptor des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 3. Die Folge der Mutation ist eine vermehrte Aktivierung einer Rezeptor-Tyrosinkinase, was eine Hemmung der enchondralen Ossifikation und damit des Knochenwachstums zur Folge hat.

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Die Folgen des Gendefekts betreffen jedoch nicht allein das Körperwachstum mit Verkürzung der Oberarme und Oberschenkel (Rhizomelie), einem vergrößerten Kopf (Makrozephalie) und einer Mittelgesichtshypoplasie mit flacher Nasenwurzel. Zu den medizinischen Komplikationen gehören ein Hydrozephalus, Muskelhypotonie, Rücken- und Beinschmerzen, Hörverlust und eine verzögerte Sprachentwicklung. Eine Tonsillenhypertrophie kann zu einer obstruktiven Schlafapnoe und einer Ateminsuffizienz führen. Eine Verengung des Foramen magnum an der Schädelbasis kann durch den Druck auf das verlängerte Rückenmark eine zentrale Apnoe auslösen, was zu einem erhöhten Risiko eines plötzlichen Todes im Kindesalter führt.

Wachstumshormone wirken nur begrenzt

Eine Behandlung, die diese Folgen der Achondroplasie verhindert, gibt es bisher nicht. Die Gabe von Wachstumshormonen, die in Japan zugelassen ist, erzielt nur eine begrenzte Zunahme der Körpergröße um wenige Zentimeter. Sie könnte mit zusätzlichen Komplikationen verbunden sein, da Kinder mit Achondroplasie nicht unter einem Mangel an Wachstumshormonen leiden.

Eine Behandlung mit Vosoritid könnte eher in die Pathogenese der Wachstumsstörung eingreifen. Das rekombinant hergestellte Eiweiß hat die gleiche Wirkung wie das körpereigene C-Typ-natriuretische Peptid (CNP) mit dem einzigen Unterschied, dass es vom Körper langsamer abgebaut wird. Dies erlaubt eine einmal tägliche Gabe, die wie bei allen Peptiden subkutan erfolgen muss.

CNP wirkt auf einen Rezeptor auf der Oberfläche von Chondrozyten. Im Zellinneren wird dadurch der Stoffwechselweg, der aufgrund der FGFR-3-Mutation vermehrt aktiv wird, gehemmt. Im Idealfall sollte die normale Signalkette wieder hergestellt werden.

Nachdem tierexperimentelle Studien an Mäusen und Affen gezeigt hatten, dass Vosoritid das Knochenwachstum fördert und einen Kleinwuchs verhindert, wurden in einer Phase 2-Studie 35 Kinder in Australien, Frankreich, Großbritannien und den USA mit unterschiedlichen Dosierungen von 2,5 bis 30 µg/kg behandelt. Die beste Wirkung wurde mit 15 µg/kg und 30 µg/kg Vosoritid erzielt. Diese Dosierungen wurden deshalb für die erweiterte Phase der Studie ausgewählt.

Die Ärzte behandelten die Kinder bisher im Durchschnitt über 42 Monate. Unter der 15-µg/kg-Dosis wurde ein jährliches Wachstum von 5,51 cm erzielt. Unter der 30-µg/kg-Dosis betrug es 5,60 cm pro Jahr.

Kinder könnten ein annähernd normales Wachstum erreichen

Die Erfahrungen mit dieser hohen Dosierung beschränkten sich allerdings auf eine relativ kurze Zeit von 12 Monaten in der erweiterten Phase der Studie. Die Untersuchung von Ravi Savarirayan vom Murdoch Children's Research Institute in Melbourne und Mitarbeitern lassen aber vermuten, dass die zu Beginn der Studie im Durchschnitt 7,6 Jahre alten Kinder ein annähernd normales Wachstum erreichen könnten (ihren Rückstand aber wohl nicht aufholen werden).

Die Behandlung hat sich bisher als sicher erwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind lokale Reaktionen am Injektionsort. Bei vier Kindern kam es zu ernsthaften Problemen: Darunter waren eine obstruktive Schlafapnoe (Grad 3), eine Tonsillenhypertrophie (Grad 1), eine thyroglossale Halszyste (Grad 3) und eine Syrinx (flüssigkeitsgefüllter Hohlraum innerhalb des Rückenmarks, Grad 3), die vermutlich alle Folge der Achondroplasie waren. Todesfälle traten nicht auf. Sechs Kinder brachen die Therapie ab (eines wegen einer Nebenwirkung).

Beschleunigtes Zulassungsverfahren bestätigt

Aufgrund der insgesamt günstigen Ergebnisse hat der Hersteller die klinischen Entwicklung fortgesetzt. Darunter ist eine Placebo-kontrollierte Studie an Kindern unter 6 Jahren. Eine weitere Phase 3-Studie mit 110 Kindern im Alter von 14 bis 52 Wochen soll demnächst beginnen. Sie könnte zur Zulassung in den USA und Europa führen. Die Zulassungsbehörden haben bereits in ein beschleunigtes Zulassungsverfahren eingewilligt.

Ein langfristiger Erfolg der Behandlung ist jedoch nicht garantiert. Antikörper gegen Vosoritid könnten mittelfristig zu einem Wirkungsverlust führen. Bei 14 der 35 Kinder der aktuellen Studie wurde die Bildung von Antikörpern beobachtet. Bei 7 Kindern war dies ein vorübergehendes Phänomen, bei den anderen 7 Kindern waren sie dauerhaft nachweisbar. © rme/aerzteblatt.de

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