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Medizin

Lymphgefäßanomalie: Mutation weist auf effektive Therapie hin

Donnerstag, 4. Juli 2019

DNA Sequenzierung /ktsdesign, adobe.stock.com
Eine Exom-Analyse ist kostengünstiger als eine Sequenzierung des gesamten Genoms. Die Datensätze lassen sich auch besser vewalten, weil das Exom nur etwa 1 % des menschlichen Genoms ausmacht, aber pathogene Varianten in den kodierenden Regionen etwa 85 % der bekannten Mendelschen Erkrankungen verursachen. /ktsdesign, adobe.stock.com

Philadelphia – Eine Exom-Analyse hat einem 12-jährigen Jungen aus Pennsylvania vermutlich das Leben gerettet. Die Ärzte identifizierten die Ursache für seine Erkran­kung, einer Anomalie der zentralen sammelnden Lymphgefäße, in einer „Gain of Function“-Mutation, deren Auswirkungen laut dem Bericht in Nature Medicine mit Hilfe eines für die Krebsbehandlung zugelassenen Kinasehemmers gestoppt werden konnten (2019; doi: 10.1038/s41591-019-0479-2).

Der Junge hatte sich bis zu seinem 10. Geburtstag bester Gesundheit erfreut. Dann hatte sich sein Zustand relativ rasch verschlechtert. Er litt unter einer Schwellung im Unterkörper, Atemnot und einer verminderten körperlichen Belastbarkeit, die die Ärzte auf eine Ansammlung von Lymphflüssigkeit im Herzbeutel zurückführten. Eine Punktion verbesserte den Zustand nur vorübergehend. Nach kurzer Zeit hatte sich erneut ein Perikarderguss gebildet.

Der Junge wurde an das „Center for Lymphatic Imaging and Interventions“ der Kinderklinik in Philadelphia überwiesen, wo es den Ärzten in den folgenden 2 Jahren aber nicht gelang, die Drainage in den zentralen Lymphwegen zu normalisieren. Die Ärzte diagnostizierten eine CCLA („Central Conducting Lymphatic Anomaly“). Da die CCLA zu den angeborenen Störungen gehört, wurde eine Exom-Analyse vorge­nommen. Dabei wird die Gesamtsequenz aller Gene bestimmt, die die Baupläne für Proteine enthalten.

Das Team um Hakon Hakonarson vom „Center for Applied Genomics“ der Kinderklinik entdeckte eine Mutation im Gen ARAF. Es enthält die Information für eine Serin/Threo­nin-Proteinkinase, deren Funktion nicht genau bekannt ist. Zellexperimente zeigten aber, dass die Mutation zu einer gesteigerten Aktivität der Enzyme ERK 1/2 („extra­cellular-signal regulated kinases“) führte, die die Bildung von Lymphgefäßen stimuliert. Offenbar handelte es sich um eine der selteneren „Gain of Function“-Mutationen, die zu einer vermehrten Aktivität des Proteins führen.

CCLA bildet sich nach Trametinib-Therapie zurück

Die Entdeckung lieferte nicht nur eine Erklärung für die Erkrankung des Jungen. Die CCLA wurde bei ihm offenbar durch die vermehrte Bildung von „undichten“ Lymph­gefäßen verursacht, aus denen die Flüssigkeit in die Umgebung austritt. Die Beteiligung von ERK 1/2 deute auch auf eine mögliche Behandlung hin. Die Aktivität des Enzyms lässt sich nämlich durch Kinasen hemmen.

Die Forscher führten hierzu Experimente an Zebrabärblingen durch. Dort ließ sich die Bildung der Lymphgefäße durch eine Behandlung mit dem MEK-Kinasehemmer Trametinib stoppen. Trametinib ist zur Behandlung des Melanoms und des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassen.

Die Ärzte der Kinderklinik erhielten von der US-Arzneimittelbehörde FDA die Erlaubnis für einen Heilversuch, der erfolgreich war. Innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung verbesserte sich die Atmung. Einen Monat später konnte auf eine Sauerstoffgabe verzichtet werden. Die körperlichen Kräfte des Jungen erholten sich allmählich. Inzwischen kann er nach Auskunft der Ärzte wieder Sport treiben.

Die Untersuchungen mit der Magnetresonanztomografie zeigten, dass sich die Lymph­gefäße erholt hatten und die Lymphflüssigkeit wieder über den Ductus thora­cicus abfließt. Dank der Behandlung mit Trametinib, die der Junge wohl lebenslang durchführen muss, hat sich die CCLA zurückgebildet.

Interessanterweise wurde dieselbe Mutation auch bei einem zweiten erwachsenen Patienten entdeckt. Dieser starb, bevor die Forscher die Behandlungsmöglichkeit gefunden hatten. Die Duplizität zeigt jedoch, dass es sich bei der Mutation um keinen Einzelfall handelt. Es ist durchaus möglich, dass sie für weitere CCLA-Fälle verant­wortlich ist, so dass die Behandlung weiteren Patienten nützen könnte. © rme/aerzteblatt.de

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