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Medizin

KLHL11-Enzephalitis: Nach Hodenkrebs folgt Autoimmunerkrankung

Montag, 8. Juli 2019

Das Seminom ist die häufigste Form von Hodenkrebs. /Kateryna_Kon, stockasobecom
Das Seminom ist die häufigste Form von Hodenkrebs. /Kateryna_Kon, stockasobecom

Rochester – US-Forscher haben eine neue Autoimmunerkrankung entdeckt, die bei Männern mit Seminomen eine paraneoplastische Enzephalitis auslösen kann. Die Antikörper sind laut der Studie im New England Journal of Medicine (2019; 381: 47-54) gegen ein Antigen gerichtet, das von den Tumoren und von Zellen im Gehirn gebildet wird.

Krebserkrankungen gehen häufig mit Beschwerden einher, die sich nicht auf das lokale Tumorwachstum oder die Metastasenbildung zurückführen lassen. Dies können Allgemeinsymptome wie Anämien oder eine Tumorkachexie sein. Es kann aber auch zu speziellen Symptomen kommen, etwa einem Cushing-Syndrom bei Lungen- oder Nierenkrebs, das durch die Freisetzung von Hormonen (hier ACTH) oder Zytokinen ausgelöst wird, die von den Krebszellen freigesetzt werden.

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Eine dritte Möglichkeit sind Antikörper-vermittelte Paraneoplasien. Die Antikörper sind dabei gegen Antigene gerichtet, die durch das Krebswachstum neu vom Immunsys­tem erkannt werden. Durch Zufall sind die Antigene auch in anderen Geweben vor­handen, die von den Abwehrzellen ebenfalls angegriffen werden. Sie sind dann der Auslöser des paraneoplastischen Syndroms.

Fallbeispiel eines Manns mit Seminom

Eine solche Antikörper-vermittelte Paraneoplasie lag bei einem 37-jährigen Mann mit einem Seminom in der Vorgeschichte vor. Der Krebs war nach Entfernung des Ho­dens und einer Chemotherapie (vermutlich) längst ausgeheilt, als der Patient 45 Mo­nate später Schwindel, Ataxie und Doppelbilder entwickelte. Bei der Untersuchung wies er einen Nystagmus, Intentionstremor und Gangstörungen auf.

Die Magnetresonanztomografie zeigte Läsionen in der Nähe des vierten Ventrikels und später im linken unteren Olivenkern im Hirnstamm. Die Ärzte stellten die Diag­nose einer Rhombenzephalitis, also einer Entzündung des Rautenhirns.

Die Symptome besserten sich unter einer systemischen Steroidbehandlung, was auf eine Beteiligung des Immunsystems hinweist. Der zeitliche Zusammenhang mit dem Seminom deutete auf eine Antikörper-vermittelte Paraneoplasie hin. Der Verdacht wurde durch eine Untersuchung am Neuroimmunology Laboratory der Mayo Clinic in Rochester bestätigt.

Dort werden Serum- oder Liquorproben an Hirnschnitten von Mäusen getestet. Wenn die Proben Autoantikörper enthalten, binden diese an den Hirnzellen der Mäuse, was dann durch eine Fluoreszenz sichtbar gemacht werden kann. Der Test fiel bei dem Patienten positiv aus, auch wenn die Signale eher schwach waren, wie Sean Pittock von der Mayo Clinic in Rochester berichtet.

Normalerweise wäre die Diagnostik an dieser Stelle beendet gewesen. Die Forscher entschieden sich jedoch, Proben an das Weill Institute for Neurosciences an der Uni­versität von Kalifornien in San Francisco zu schicken. Die dortigen Forscher haben eine Methode entwickelt, mit der die Antigene, auf die die Antikörper reagieren, identi­fiziert werden können.

Beim Phagen-Display werden menschliche Genabschnitte wahllos in das Erbgut von Bakteriophagen eingebaut. Diese setzen die Gene in kurze Proteine um, die dann auf der Oberfläche der Phagen auftauchen. Die gesamte Phagen-Bibliothek wird dann mit Antikörpern zusammengebracht und auf Bindungen untersucht.

Dies geschieht mit einem sogenannten Phagen-Display (siehe Kasten). Die Phagen-Bibliothek wurde dann mit den Antikörpern aus dem Serum und Liquor des Patienten zusammengebracht. Im Fall einer Bindung der Antikörper mit einem Phagen, wird das Erbgut des Phagen analysiert und das verantwortliche Gen identifiziert. Damit ist dann auch das Antigen identifiziert, an dem die Antikörper binden.

Durch das Screening an mehr als 700.000 Phagen haben die Forscher am Ende das Autoantigen gefunden, das für die Rhombenzephalitis verantwortlich ist. Es handelt sich um das „kelch-like protein 11“ (KLHL11). Es gehört zu einer Gruppe von 42 Prote­inen, die sich während der Evolution kaum verändert haben (also unentbehrlich sind) und die vermutlich in den Zellen an der Ubiquination beteiligt sind. Das ist ein Prozess, der in den Zellen „verbrauchtes“ Material für eine Zerstörung im Proteasom markiert.

Offenbar kommt es beim Seminom manchmal dazu, dass das Immunsystem das normalerweise in der Zelle „versteckte“ KLHL11 entdeckt und Antikörper bildet, die dann später im Rautenhirn eine Entzündung auslösen. Die genaue Pathogenese ist noch nicht geklärt.

Weitere Seminom-Patienten mit KLHL11-Autoantikörpern identifiziert

Da eine paraneoplastische Enzephalitis bei Patienten mit Seminomen nicht ganz ungewöhnlich ist, haben die Neurologen am Neuroimmunology Laboratory der Mayo Clinic nach weiteren Fällen gesucht. Sie fanden 12 weitere Seminom-Patienten mit ähnlichen Symptomen.

Bei allen Patienten konnten sie Autoantikörper gegen KLHL11 nachweisen. Bei 9 von 13 Patienten traten die Symptome auf, bevor der Hodenkrebs diagnostiziert wurde (was auch bei anderen paraneoplastischen Syndromen nicht ungewöhnlich ist).

Die Erkrankung war also kein Einzelfall. Laut der Pressemitteilung wurden inzwischen 37 Patienten identifiziert, und die Forscher gehen davon aus, dass die Zahl noch weiter steigen wird. Nach einer ersten Untersuchung des Rochester Epidemiology Projects beträgt die Prävalenz der autoimmunen KLHL11-Enzephalitis im Olmsted County (in der Umgebung der Mayo Clinic) 2,79 auf 100.000 Männer. © rme/aerzteblatt.de

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