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Medizin

Rituximab vermindert Proteinurie bei membranöser Nephropathie

Freitag, 5. Juli 2019

Rituximab (rot) initiiert die Zerstörung von neuen Antikörper-bildenden B-Zellen (blau). /hawanafsu AdobeStock.com_132619081
Rituximab (rot) initiiert die Zerstörung von neuen Antikörper-bildenden B-Zellen (blau). /hawanafsu AdobeStock.com_132619081

Rochester – Der Antikörper Rituximab kann bei Patienten mit membranöser Nephropathie die Beschädigung der Nierenkörperchen eher verhindern als die derzeit bevorzugte Behandlung mit dem Immunsuppressivum Ciclosporin. Dies ist das Ergebnis einer Vergleichsstudie im New England Journal of Medicine (2019; 381: 36-46).

Die membranöse Nephropathie ist die häufigste Ursache für ein nephrotisches Syndrom bei Erwachsenen. Die Erkrankung ist durch generalisierte Enzyme gekennzeichnet, die Folge eines Eiweißmangels im Blut sind. Die Proteine gehen über die Nieren verloren, weil sich in der Membran der Glomeruli IgG-Antikörper ablagern, was die Filterfunktion beschädigt.

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Etwa ein Drittel der Patienten erholt sich spontan, bei den anderen droht eine dauerhafte Schädigung der Nieren. Eine Behandlung mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid ist bei den meisten Patienten erfolgreich, wird aber wegen der toxischen Nebenwirkungen selten eingesetzt. Eine vor allem in Nordamerika häufig genutzte Alternative ist die Behandlung mit Ciclosporin (oder einem anderen Calcineurin-Inhibitor). Diese Medikamente müssen jedoch dauerhaft gegeben werden, was mit der Zeit die Nieren schädigt.

Vor dem Hintergrund, dass die Bildung der Antikörper die eigentliche Ursache der membranösen Nephropathie ist, bietet sich eine Behandlung mit Rituximab an. Der CD20-Antikörper veranlasst die Zerstörung der B-Zellen, aus denen sich die Antikörper-bildenden Plasmazellen rekrutieren. Die Behandlungsidee ist nicht neu. Da Rituximab aber nicht mehr patentgeschützt ist, musste die Initiative für eine Studie von den Ärzten ausgehen, was wegen fehlender Ressourcen häufig länger dauert.

Intravenöses Rituximab versus orales Ciclosporin

Schließlich ist es Fernando Fervanza von der Mayo Clinic in Rochester und Mitarbeitern in 20 anderen Zentren doch gelungen, eine randomisierte Studie auf die Beine zu stellen. An der MENTOR-Studie (Membranous Nephropathy Trial of Rituximab) nahmen 130 Patienten mit einem täglichen Eiweißverlust über die Nieren von mindestens 5 Gramm teil, bei denen die Nieren aber noch nicht schwer geschädigt waren. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate lag bei 40 ml/min/1,73m2 oder höher.

Die Patienten wurden auf eine Behandlung mit Rituximab oder Ciclosporin randomisiert. Rituximab wurde an den Tagen 1 und 15 in einer Dosis von 1.000 mg intravenös infundiert. Eine zweite Behandlungsrunde war nach 6 Monaten möglich, falls die Proteinurie um mindestens 25 % zurückgegangen war, aber noch keine volle Remission erzielt wurde. Bei einem geringeren Rückgang der Proteinurie wurde die Behandlung für gescheitert erklärt.

Die Ciclosporin-Behandlung erfolgte oral in der tägliche Dosis von 3,5 mg/kg mit dem Ziel einer Plasmakonzentration von mindestens 125 bis 175 ng/ml. Wenn die Proteinurie nach 6 Monaten um mindestens 25 % zurückgegangen war, wurde die Behandlung mit Ciclosporin über weitere 6 Monate fortgesetzt. In beiden Gruppen erhielten die Patienten eine optimale Begleitbehandlung mit ACE-Hemmer oder Sartanen.

Unter Rituximab erreichen mehr Patienten eine partielle oder komplette Remission

Primärer Endpunkt war das Erreichen einer partiellen oder kompletten Remission. Eine partielle Remission war definiert als eine Verringerung der Proteinurie von mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten durften jedoch nicht mehr als 3,5 g Eiweiß am Tag verlieren.

Dieses Ziel hatten nach 12 Monaten in der Rituximab-Gruppe 39 von 65 Patienten (60 %) und in der Ciclosporin-Gruppe 34 von 65 (52 %) der Patienten erreicht. Die Risikodifferenz von 8 Prozentpunkten verfehlte bei einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 9 bis 25 Prozentpunkten das Signifikanzniveau. Die untere Grenze lag jedoch oberhalb der Noninferioritätsmarge von minus 15 %, die vor Beginn der Studie festgelegt worden war.

Nach 24 Monaten hatte sich der Abstand zwischen den beiden Gruppen vergrößert. In der Rituximab-Gruppe hatten jetzt 39 Patienten (60 %) den primären Endpunkt erreicht gegenüber nur 13 Patienten (20 %) in der Ciclosporin-Gruppe. Die Risikodifferenz von 40 Prozentpunkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 25 bis 55 Prozentpunkten signifikant, was eine Überlegenheit von Rituximab anzeigt.

Keine einzige Vollremission in der Ciclosporin-Gruppe

Die besten Ergebnisse für Rituximab wurden im sekundären Endpunkt Vollremission erzielt, definiert als ein Eiweißverlust über die Nieren von weniger als 0,3 Gramm pro Tag und ein Serumalbumin von mindestens 3,5 g/dl. Dieses Ziel erreichten nach 24 Monaten 23 Patienten (35 %) in der Rituximab-Gruppe gegenüber keinem einzigen in der Ciclosporin-Gruppe. Die Risikodifferenz von 35 Prozentpunkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 24 bis 47 Prozentpunkten signifikant.

Für die Editorialisten Piero Ruggenenti und Giuseppe Remuzzi aus Bergamo in Italien ist dies das wichtigste Ergebnis der Studie, da die volle Remission die besten Chancen auf eine langfristige Erholung bietet.

Weniger Nebenwirkungen unter Rituximab

Vorteilhaft ist auch die Toxizität der Behandlung. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten mit 52 % in der Rituximab-Gruppe etwas seltener auf als in der Ciclosporin-Gruppe mit 68 % und auch die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war mit 17 % gegenüber 31 % geringer.

Andererseits hat Rituximab bei etwa 40 % der Patienten sein Ziel nicht erreicht. Die Studie könnte jedoch zu einem Strategiewechsel in der Behandlung führen. Neue humanisierte CD20-Antikörper wie Ofatumumab könnten sich als wertvolle Alternativen erweisen, hoffen Ruggenenti und Remuzzi, und mit Anti-CD38 Antikörpern wie Daratumumab und Isatuximab, die auch Plasmazellen erreichen, ließen sich möglicherweise noch bessere Ergebnisse erzielen.

© rme/aerzteblatt.de

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Avatar #760811
krueppel66
am Freitag, 5. Juli 2019, 22:07

Pipeline......

Hmmmm, also das was mir wirklich gut gefiel : das nicht aufgeben, das Forschen, die neugier und ein Hauch von : Wir werden die MS knacken und heilen. Das genome Editing geht weiter...
Lg aus Steinhude
Ralf Zioerjen
LNS

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