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Medizin

Phenomweite Assoziationsstudie sieht langfristiges Divertikulose-Risiko durch Kalzium-Antagonisten

Dienstag, 9. Juli 2019

Genomanalyse /dpa
/dpa

London – Randomisierte Studien, die zur Zulassung von Arzneimitteln durchgeführt werden, erkennen in der Regel nur kurzfristige Risiken und Nebenwirkungen. Die lang­fristigen Folgen könnten mithilfe von phenomweiten Assoziations­studien ermittelt werden. Britische Forscher sind dabei in Circulation (2019; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038814) auf eine bisher unbekannte Nebenwirkung von Kalzium-Antagonisten gestoßen.

Mehr als 750.000 Menschen haben in den letzten Jahren in Biobank-Studien Blutpro­ben abgegeben. Die DNA, die in den weißen Blutzellen enthalten ist, wurde auf gene­ti­sche Varianten (SNP) hin untersucht, die auf bestimmte Krankheiten oder andere Eigen­schaften der Teilnehmer hinweisen. In einer dieser genomweiten Assozia­tions­studien wurden mehr als hundert Gene gefunden, die den Blutdruck beeinflussen.

Ein Team um Ioanna Tzoulaki vom Imperial College London hat jetzt die Risikogene (Gene mit SNP, die einen erhöhten Blutdruck anzeigen) bestimmten Hochdruckme­dika­menten zugeordnet. Für ACE-Hemmer und Betablocker wurde das AGTR1-Gen ausgesucht. Es enthält die Information für den Angiotensin II-Rezeptor Typ 1, also einem Bestandteil des Renin-Angiotensin-Systems, in das die ACE-Hemmer eingrei­fen. Bei den Betablockern fiel die Wahl auf das ADRB1-Gen, das Angriffspunkt dieser Wirkstoffgruppe ist.

Für die Kalzium-Antagonisten konnten die Forscher gleich auf 11 Gene zurückgreifen, in denen SNP gefunden wurden, die den Blutdruck beeinflussen. Die Gene kodieren verschiedene Anteile der Kalziumkanäle auf den Zellmembranen, über die die Kalzium-Antagonisten ihre Wirkung erzielen.

Da die Gene in der Natur zufällig verteilt werden, konnten die Forscher sie zum Aus­gangspunkt für eine Mendelsche Randomisierung machen. Sie hat im Prinzip die gleiche Qualität wie eine randomisierte klinische Studie, in der die Teilnehmer eben­falls nach dem Zufallsprinzip den Behandlungen zugeteilt werden.

Das Ziel der Hochdruckbehandlung ist die Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankun­gen. Randomisierte klinische Studien haben vor längerer Zeit gezeigt, dass die 3 Wirk­stoffgruppen dazu in der Lage sind. Tzoulaki konnte jetzt in der Mendelschen Rando­misierung zeigen, dass die Risikogene in etwa die gleichen Auswirkungen haben.

Bisher unbekannte langfristige Risiken und Nebenwirkungen

Im nächsten Schritt haben die Forscher untersucht, ob die Risikogene noch andere Eigenschaften der Teilnehmer beeinflussen. Dieser Ansatz wird als phenomweite Assoziationsstudie bezeichnet, und die Ergebnisse könnten auf bisher unbekannte langfristige Risiken und Nebenwirkungen hindeuten. Für ACE-Hemmer und Beta­blocker wurde kein Signal gefunden, wohl aber für Kalzium-Antagonisten.

Personen mit den Varianten in den Genen, die die Wirkung der Kalzium-Antagonisten beeinflussen, waren häufiger als andere an einer Divertikulose erkrankt. Die Odds Ratio war sehr gering. Sie lag in der UK Biobank-Studie gerade einmal bei 1,02 (95-%-Konfidenzintervall 1,01 bis 1,04), was einen Anstieg um 2 % anzeigt. Dies dürfte zu wenig für einen Warnhinweis in der Fachinformation sein.

Der Zusammenhang ist jedoch nach Einschätzung von Tzoulaki biologisch plausibel. Zu den bekannten und häufigen Nebenwirkungen von Kalzium-Antagonisten gehört eine Obstipation. Bei Verapamil tritt sie bei rund 30 % der Behandelten auf. Eine chronische Obstipation ist aber ein anerkannter Risikofaktor für die Divertikulose, an der mit zunehmendem Alter immer mehr Menschen leiden. © rme/aerzteblatt.de

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