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Medizin

Blockade der Ceramidsynthese verbessert Insulinwirkung bei Mäusen

Montag, 8. Juli 2019

/tilialucida, stock.adobe.com

Salt Lake City – Die Blockade des Enzyms Dihydroceramid-Desaturase, dem ab­schließenden Enzym der Ceramidsynthese, könnte ein neuer Ansatz zur Behandlung des Metabolischen Syndroms sein. In tierexperimentellen Studien in Science (2019; doi: 10.1126/science.aav3722) kam es zu einer Verbesserung der Insulinwirkung und einem Rückgang der Fettleber, die Kennzeichen eines bevorstehenden Typ-2-Diabe­tes sind.

Ceramide sind an Fettsäuren gebundene Sphingolipide, die entgegen früheren An­nah­men nicht nur als strukturelle Bestandteile von Zellmembranen fungieren. Cerami­de beeinflussen verschiedene Stoffwechselprozesse, darunter die Insulinempfindlich­keit, und ihre Konzentration ist in atherosklerotischen Läsionen erhöht. Ceramide könn­ten an der Pathogenese von Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt sein. Tatsächlich bieten einige Kliniken, etwa die Mayo-Clinic, die Bestimmung der Serumkonzentration als Biomarker für diese Erkrankungen an.

Wenn Ceramide ursächlich an der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen be­teiligt sind, dann sollten Medikamente, die die Konzentration der Ceramide senken, eine protektive Wirkung haben. Ein Team um Scott Summers von der Universität von Utah in Salt Lake City sucht seit einiger Zeit nach Wegen, die Bildung von Ceramiden auf sichere Art zu senken. Alle bisherigen Versuche hatten, vermutlich aufgrund der großen Bedeutung der Ceramide für die strukturelle Integrität der Zellmembran, den Tod der Versuchstiere zur Folge.

Der jüngste Ansatz könnte erfolgreicher sein. Die Ausschaltung des Enzyms Dihydro­cera­mid-Desaturase 1 (DES 1), das am Ende der Ceramidsynthese eine vergleichs­weise geringe Änderung am Molekül vornimmt, scheint bei erwachsenen Tieren keine Schäden anzurichten. Dafür waren die Auswirkungen auf die Gesundheit der Tiere vielversprechend.

Nagetiere, die auf eine fett- und kohlenhydratreiche Kost gesetzt werden, entwickeln wie Menschen eine Adipositas, die mit einer Insulinresistenz und Fettansammlungen in der Leber einhergehen. Diese Veränderungen sind auch bei adipösen Menschen häufig und zumeist Vorbote eines Typ-2-Diabetes. Bislang gibt es – außer bei einer rechtzeitigen Änderung der Lebensführung – keine Möglichkeit, die Stoffwechsel­stö­rung, die auch als Metabolisches Syndrom bezeichnet wird, medikamentös zu beein­flussen. Der Blutzucker lässt sich senken, nicht aber die Insulinempfindlichkeit ver­bess­ern.

Dies könnte erstmals mit Medikamenten gelingen, die DES 1 hemmen. Einen solchen Wirkstoff gibt es derzeit nicht. Mit den Antisensewirkstoffen oder der RNA-Interferenz lässt sich jedoch im Prinzip jedes Gen „stilllegen“. Bei den Versuchstieren haben die Forscher das Gen mit gentechnischen Mitteln ausgeschaltet. Die Folge war eine rasche Entfettung der Leber, die mit einer Verbesserung der Insulinwirkung einher­ging. Die Tiere reagierten wie junge stoffwechselgesunde Mäuse, auch wenn sich ihr Gewicht nicht veränderte.

Die Beobachtungszeit war noch zu kurz, um die Auswirkungen auf Herz und Kreislauf, etwa auf die Entwicklung einer Atherosklerose zu beobachten. Die Forscher untersu­chen dies derzeit in Langzeitwirkungen an Mäusen. Ob die Studien zur Entwicklung von DES 1-Blockern führten werden, lässt sich derzeit noch nicht abschätzen. Ent­scheidend dürften weitere Studien zur Sicherheit der Therapie gehören, da Ceramide eine wichtige Funktion in den Zellmembranen und damit in den meisten Körpergewe­ben haben. © rme/aerzteblatt.de

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