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Medizin

T-Zell-Engineering mit CRISPR/Cas9 erfolgreich

Donnerstag, 11. Juli 2019

Ein T-Zellrezeptor besteht aus zwei Ketten mit variablen Anteilen (Alpha und Beta), die das Antigen binden. Mit CRISPR/Cas9 konnte der Rezeptor so verändert werden, dass beide Ketten modifiziert wurden und keine Misch-Rezeptoren entstanden. /vchalup, stock.adobe.com

München – Die Idee, eigene Immunzellen genetisch zu verändern und sie gegen Infektionen und Tumore einzusetzen, besteht schon seit den 80er Jahren. Aber noch heute sind veränderte T-Zellen nicht so effektiv wie natürliche T-Zellen und werden klinisch nur mit begrenztem Erfolg eingesetzt. Ein Team der Technischen Universität München (TUM) hat nun T-Zellen mit der Genschere CRISPR/Cas9 hergestellt, die natürlichen Immunzellen sehr ähnlich sind (Nature Biomedical 2019; doi: 10.1038/s41551-019-0409-0).

Es gibt 2 Möglichkeiten der T-Zell-Therapie: Entweder erhält ein Empfänger Zellen von einem Spender oder die eigenen T-Zellen werden entnommen, im Labor genetisch neu programmiert und zum Beispiel gegen eine bestehende Infektion oder einen Tumor gerichtet. Während die erste Methode in klinischen Modellen schon erfolgreich ist, treten bei der Neuprogrammierung der T-Zellen noch Probleme auf.

Dem Team um Dirk Busch, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene an der TUM, ist es nun erstmals gelungen, mit CRISPR/Cas9 T-Zellen zu verändern, die den natürlichen sehr ähnlich sind. Modifiziert wurde dabei der T-Zell-Rezeptor, der bestimmte Zielproteine von Erregern oder Tumorzellen erkennt. Der Rezeptor besteht aus zwei Proteinketten.

Die Probleme der gängigen Methoden: Die Erbinformation für die neuen Rezeptoren wird zufällig irgendwo im Erbgut eingebaut. Deshalb werden T-Zellen mit neuen, aber auch weiterhin mit alten Rezeptoren oder mit Rezeptoren mit einer alten und einer neuen Kette hergestellt. Das führt dazu, dass die Zellen nicht so effektiv funktionieren wie die natürlichen T-Zellen und auch anders gesteuert werden. Zudem besteht die Gefahr, dass die „gemischten“ Rezeptorketten gefährliche Nebenwirkungen („Graft-Versus-Host-Erkrankung“) gegen den eigenen Körper auslösen.

Fast natürliche Eigenschaften

„Mit der CRISPR-Methode konnten wir nun erstmals die natürlichen Rezeptoren komplett durch den neuen ersetzen, weil wir sie an derselben Stelle im Erbgut einbauen konnten. Außerdem haben wir die Informationen für beide Ketten ersetzt, sodass es keine ‚gemischten‘ Rezeptoren mehr gibt“, erklärt Kilian Schober. Der Wissenschaftler und sein Kollege Thomas Müller sind Erstautoren der neuen Studie.


Thomas Müller erklärt die Vorteile der veränderten T-Zellen: „Sie sind den natürlichen T-Zellen viel ähnlicher, lassen sich aber flexibel verändern. Sie werden wie die natürlichen Zellen gesteuert, sind gleich aufgebaut und dennoch offen für genetische Verän­derungen.“ Die Wissenschaftler konnten in einem Zellkulturmodell bereits zeigen, dass sich die so veränderten Zellen wie ihre natürlichen Verwandten verhalten.

„Ein weiterer Vorteil: Mit der Methode lassen sich gleichzeitig mehrere T-Zellen verän­dern, sodass sie unterschiedliche Proteine erkennen und zusammen eingesetzt werden können. Das ist vor allem für die Tumortherapie interessant, weil Tumore sehr heterogen sind“, ergänzt Dirk Busch. Künftig will das Team die neuen Zellen und ihre Eigenschaften in präklinischen Mausmodellen untersuchen, eine wichtige Voraussetzung für die Vorbereitung der ersten klinischen Studien am Menschen.

© gie/EB/aerzteblatt.de

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Avatar #754610
CTAbbe
am Montag, 15. Juli 2019, 09:36

Spezifische Oberflächenantigene bei Krebszellen vorhanden?

Sehr geehrte und Herren,
in den 70/80iger Jahren des letzten Jahrhunderts haben zahlreiche Grundlagenforscher mit Oberflächenmarkierung (radioaktive "Iodierung" von Oberflaächenproteinen) versucht spezifische "Krebsantigene" zu identifizieren. Das Resultat war, dass die meisten Krebszellen/-arten die gleichen Oberflächenmoleküle aufweisen wie die unreifen Vorläuferzellen der entsprechenden Gewebe, aus denen der Primärtumor entartet ist. Meine Frage: Wenn man jetzt zielgerichtet T-Zellen und andere Leukozyten auf bestimmte Antigene sensibilisieren kann- hat man mittlerweile auch spezifische Angriffspunkte auf den Zielzellen (also Tumor) identifizieren können? Vielen Dank für Aufklärung.
LNS

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