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Medizin

WHO empfiehlt Dolutegravir als bevorzugte HIV-Behand­lungsoption

Dienstag, 23. Juli 2019

/agnieszka_marcinska, stockadobecom

Mexiko-Stadt – Der Wirkstoff Dolutegravir, der im vergangenen Jahr in einer Studie aus Botswana mit einer erhöhten Rate von Neuralrohrdefekten in Verbindung gebracht wurde, ist für die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) trotzdem das bevorzugte Mittel für die Erstbehandlung von HIV-Infizierten – einschließlich von Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter. Dies geht aus neuen Therapieempfehlungen der WHO hervor, die anlässlich der Jahrestagung der International Aids Society (IAS) in Mexico City vorgestellt wurden.

Im März 2018 hatten die Arzneimittelbehörden in Europa (EMA) und den USA (FDA) HIV-infizierten Frauen dringend geraten, eine Schwangerschaft zu vermeiden, wenn sie mit dem Integrase-Inhibitor Dolutegravir behandelt werden. Der Grund waren die Ergebnisse der Tsepamo-Studie. Diese hatte zwischen August 2014 und Juni 2018 in Botswana die mögliche Teratogenität des damaligen Standardmedikaments Efavirenz untersucht. Überraschenderweise war es nicht unter Efavirenz, sondern unter Dolute­gravir zu einem Anstieg von Neuralrohrdefekten gekommen.

Dolutegravir wird in Botswana seit Mai 2016 als bevorzugter antiretroviraler Wirkstoff eingesetzt. Von den ersten 426 Kindern, deren Mütter während der Konzeption Dolu­te­gravir eingenommen hatten, wurden vier mit einem Neuralrohrdefekt geboren. Die Inzidenz von 0,94 Prozent war signifikant höher als in einer Vergleichsgruppe von 11.300 Neugeborenen, deren Mütter andere HIV-Medikamente eingenommen hatten. Dort war es nur zu 14 Neuralrohrdefekten (0,12 Prozent) gekommen, wie Rebecca Zash vom Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston und Mitarbeiter im letzten Jahr im New England Journal of Medicine (NEJM 2018; 379: 979-81) berichtet hatten.

Die Studie wurde daraufhin bis zum März 2019 verlängert und auf weitere Geburtskli­ni­­ken des afrikanischen Landes ausgeweitet. Die jetzt von Zash vorgestellten Ender­gebnisse der Studie (NEJM 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1905230) entwerfen ein weni­ger dramatisches Bild. Inzwischen wurden 1.683 Entbindungen bei Frauen durchge­führt, die während der Konzeption Dolutegravir eingenommen hatten. Es ist lediglich ein weiterer Fall eines Neuralrohrdefekts hinzugekommen. Unter den insgesamt fünf Neuralrohr­defekten waren zwei Myelomeningozelen, eine Anenzephalie, eine Enze­phalozele und eine Iniencephalie (eine Fehlbildung des zerviko-okzipitalen Übergan­ges).

Absolute Risiko erscheint gering

Die Inzidenz der Neuralrohrdefekte sank wegen der größeren Anzahl der Geburten auf 0,30 Prozent. Unter den Frauen, die zur Zeit der Konzeption andere antiretrovirale Medikamente erhalten hatten, kam es zu 15 Neuralrohrdefekten. Dies ergibt eine Inzi­denz von 0,10 Prozent. Der Unterschied von 0,20 Prozentpunkten ist zwar mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,01 bis 0,59 statistisch signifikant.

Das absolute Risiko für die Frauen erscheint damit insgesamt gering. Es wird relati­viert durch die Tatsache, dass die Gesamthäufigkeit aller erkennbaren strukturellen Fehlbildungen bei den Kindern, deren Mütter zur Zeit der Konzeption Dolutegravir ein­genommen hatten, nicht sicher erhöht war. Zash ermittelt eine Häufigkeit von 0,95 Pro­zent. Bei den Kindern, deren Mütter andere Medikamente erhalten hatten, betrug die Rate 0,68 Prozent. Die Differenz von 0,27 Prozentpunkten war mit einem 95-Pro­zent-Konfidenzintervall von minus 0,13 bis 0,87 nicht signifikant.

Das mögliche Risiko muss mit dem Nutzen von Dolutegravir in Beziehung gesetzt werden. Der Wirkstoff ist nach Einschätzung der WHO wirksamer als die derzeit ver­wendeten Medikamente. Es sei einfacher einzunehmen und mit weniger Nebenwir­kun­gen behaftet, heißt es in den aktuellen Empfehlungen der WHO. Dies fördere die Therapieadhärenz und vermeide die Entwicklung von Resistenzen. Dolutegravir bilde aufgrund seines Wirkungsmechanismus – es hemmt das Enzym Integrase, mit dem HIV-Gene in das menschliche Erbgut eingebaut werden – eine hohe genetische Barriere für die Entwicklung von Arzneimittelresistenzen.

Die WHO erklärt deshalb in ihren neuen Therapieempfehlungen, die auf der IAS-Ta­gung vorgestellt werden sollen, Dolutegravir zum bevorzugten Wirkstoff zur Behand­lung von HIV-Infektionen sowohl in der Erstlinientherapie als auch bei Resistenzen in der Zweitlinientherapie.

Die Empfehlung erfolgt vor dem Hintergrund zunehmender Resistenzen gegen Efavi­renz- und Nevirapin-basierte Therapien. Die Prävalenz liegt laut der WHO in 12 von 18 befragten Ländern über dem empfohlenen Schwellenwert von 10 Prozent. Diese Entwicklung würde auf Dauer die Effektivität der Therapie gefährden, weshalb aus Sicht der WHO ein Wechsel auf Dolutegravir geraten ist. Dolutegravir bildet für die WHO das Rückgrat einer Kombination mit zwei Nukleosidischen Reverse-Transkrip­tase-Inhibitoren.

Die Welt­gesund­heits­organi­sation betonte zugleich, dass – wie bei allen Medikamen­ten – eine fundierte und individuelle Auswahl des Präparates wichtig sei. Darüber hi­naus sei es nötig, Informationen und Optionen bereitzustellen, die Frauen dabei hel­fen, eine fundierte Entscheidung zu treffen. Notwendigkeit sei außerdem, das Risi­ko von Neu­ralrohrdefekten im Zusammenhang mit DTG kontinuierlich zu überwachen. © rme/hil/aerzteblatt.de

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