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Medizin

HIV: Dolute­gravir-basierte Therapie erhöht Körpergewicht deutlich

Freitag, 26. Juli 2019

HI-Virus im Blut /ras-slava, stock.adobe.com
/ras-slava, stock.adobe.com

Johannesburg und Montpellier – Eine Dolutegravir-basierte Therapie, die die Weltgesund­heitsorganisation (WHO) mit Blick auf den Anstieg von HIV-Resistenzen in Afrika zur bevorzugten Therapie erklärt hat, war in 2 randomisierten Studien dem früheren Standard einer Efavirenz-basierten Therapie zumindest gleichwertig.

Ein möglicher Nachteil war laut den Publikationen im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1904340 und 10.1056/NEJMoa1902824) ein deutlicher Anstieg des Körpergewichts. Er wurde weiter verstärkt durch die Verwendung von Tenofovir-Alafenamid (TAF), das wegen der geringeren Nebenwirkungen auf Nieren und Knochen heute Tenofovir- Disoproxilfumarat (TDF) vorgezogen wird.

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Auf Vorschlag der WHO haben etliche afrikanische Länder Efavirenz (EFV) durch Dolutegravir (DTG) ersetzt. Der Integrase-Inhibitor DTG ist weniger anfällig für die Entwicklung von Resistenzen als der nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor EFV.

DTG ist zudem besser verträglich und kostengünstiger. Die störenden Nebenwirkungen von EFV und die gelegentlichen Lieferprobleme werden mit dafür verantwortlich gemacht, dass die Zahl der resistenten HI-Viren in letzter Zeit in vielen Regionen Afrikas stark zuge­nommen haben. Eine niedrige Adhärenz mit häufigen Therapieunterbrechungen gilt als Nährboden für die Entwicklung von Resistenzen.

Auch Tenofovir soll ersetzt werden

Ein weiterer Wechsel deutet sich bei Tenofovir an. Das bisherige Prodrug TDF soll durch TAF ersetzt werden, weil TAF weniger schädlich für Nieren und Knochen ist. Unter der Behandlung mit TDF kommt es häufiger zu einer Proteinurie und zu Störungen der Knochenmineralisierung.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dolutegravir, das in den USA und Europa 2013 zugelassen wurde, sind durch die Zulassungsstudien gut belegt. Diese Studien wurden allerdings vor allem in westlichen Ländern durchgeführt, wo die meisten Infizierten weiße Männer europäischer Herkunft sind. In Afrika südlich der Sahara sind heute mehr Frauen als Männer infiziert und die meisten Patienten sind schwarz und afrikanischer Herkunft.

Efavirenz-basierte Standardtherapie im Vergleich mit Dolutegravir-basierten Kombinationen und Dreierkombination mit Emtricitabin und TDF

Zwei unabhängige (nicht vom Hersteller finanzierte) Studien haben in den letzten Jahren untersucht, ob DTG und TAF auch in Afrika eine gleichwertige Alternative sind. Dabei wurde ein Problem entdeckt, dass in den Zulassungsstudien offenbar übersehen wurde.

An der ADVANCE-Studie nahmen im Raum Johannesburg 1.053 Patienten teil, 99 % waren schwarzer Hautfarbe und 59 % weiblich. Die Studie verglich die frühere Efavirenz-basierte Standardtherapie, eine Dreierkombination mit Emtricitabin und TDF, mit 2 Dolutegravir-basierten Kombinationen. Beide Kombinationen umfassten neben Dolutegravir noch Emtricitabin. Als 3. Wirkstoff wurde entweder TDF oder TAF gewählt.

Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 48 Wochen die Viruskonzentration auf unter 50 Kopien/Milliliter gesenkt haben. Dieses Ziel erreichten laut Francois Venter von der Witwatersrand-Universität in Johannesburg unter der Dolutegravir-basierten Kombi­nationen 84 % (mit TAF) und 85 % (mit TDF) der Patienten. Unter der Efavirenz-basierten Standardtherapie waren es nur 79 %.

Neue Kombinationen erreichen komplette HIV-Suppression schneller

Die Unterschiede zwischen den 3 Gruppen waren statistisch nicht signifikant. Eine Unterlegenheit der Dolutegravir-basierten Kombinationen lässt sich jedoch mit hoher Sicherheit ausschließen. Ein Vorteil der neuen Kombinationen war das raschere Erreichen einer kompletten HIV-Suppression, die nach 12 Wochen erkennbar war gegenüber 24 Wochen in der Standardbehandlung.

Die Studie belegt auch, dass TDF problemlos durch TAF ersetzt werden kann. Hinsichtlich der HIV-Suppression gab es keine Unterschiede.

Auch hinsichtlich der Nebenwirkungen waren die DTG-basierten Kombinationen im Vorteil. Es kam seltener zu Therapieabbrüchen. Auch die Leberwerte blieben häufiger unauffällig.

Häufiger Adipositas bei DTG-basierten Kombinationen

In einem Punkt waren die beiden DTG-basierten Kombinationen jedoch im Nachteil. Es kam zu einer deutlichen Gewichtszunahme um 3,2 kg in der Kombination mit TDF und um 6,4 kg in der Kombination mit TAF (gegenüber einer Zunahme um 1,7 kg unter der früheren Standardbehandlung).

Die Gewichtszunahme war vor allem bei Frauen ausgeprägt. In der Kombination mit TDF wurde bei 11 % der Frauen eine Adipositas neu diagnostiziert. In der Kombination mit TAF waren es sogar 20 % (gegenüber 9 % unter der früheren Standardbehandlung). Die Adipositas war vor allem stammbetont, was sie auf Dauer zu einem kardiovaskulären Risikofaktor macht.

Auch in der 2. Studie (NAMSAL ANRS 12313) ist es unter der Behandlung mit Dolutegravir häufiger zu einer Gewichtszunahme gekommen. An der Studie hatten in Kamerun 613 HIV-Infizierte teilgenommen. Auch hier waren die Patienten in der Regel afrikanischer Herkunft und zu 2/3 weiblich.

Die Studie verglich eine Dolutegravir-basierte Kombination (mit Tenofovir und Lamivudin) mit einer Efavirenz-basierten Kombination (ebenfalls mit Tenofovir und Lamivudin). Um die Verträglichkeit zu verbessern wurde Efavirenz in einer niedrigeren als der sonst üblichen Dosis eingesetzt (400 mg statt 600 mg pro Tag).

Niedrigere Dosis Efavirenz als Alternative

Das Ziel einer Virus-Suppression erreichten unter der Dolutegravir-basierten Kombination 74,5 % gegenüber 69,0 % in der Efavirenz-basierten Kombination. Der Unterschied war nicht signifikant, so dass die niedrigere Dosis eine Alternative sein könnte, wie das Team um Eric Delaporte von der Universität in Montpellier findet.

Wie in der ADVANCE-Studie kam es jedoch in der Dolutegravir-basierten Kombination zu einem Anstieg des Körpergewichts um 5,0 kg (versus 3,0 kg) und es entwickelten mehr Patienten eine Adipositas (12,3 versus 5,4 %).

Ein Anstieg der Neuralrohr-Defekte, der im letzten Jahr in einer Kohortenstudie unter der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet wurde, ist in den beiden Studien nicht aufgefallen, was angesichts einer geringen Zahl von Schwangerschaften in beiden Studien auch nicht zu erwarten war. © rme/aerzteblatt.de

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