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Made in China: Roxadustat vermindert Anämie bei chronischem Nierenversagen

Montag, 29. Juli 2019

/picture alliance, imageBROKER

Shanghai – Der in China entwickelte HIF-Prolylhydroxylase-Inhibitor Roxadustat, der die körpereigene Produktion von Erythropoetin erhöht, hat in zwei randomisierten Studien den Hämoglobin-Wert von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gesteigert. Die günstigen Effekte wurden der Publikationen im New England Journal of Medicine (2019; doi 10.1056/NEJMoa1901713 und NEJMoa1813599) zufolge sowohl bei dialysierten als auch bei nicht dialysierten Patienten erzielt.

Zellen reagieren auf einen Sauerstoffmangel mit der vermehrten Produktion des Hypoxie-induzierenden Faktors (HIF). Es handelt sich um einen Transkriptionsfaktor, der die Pro­duktion verschiedener Proteinen fördert, darunter auch der von Erythropoetin in den Nie­ren. Bei einer ausreichenden Sauerstoffversorgung wird HIF durch eine Prolylhydroxylase inaktiviert. Der HIF-Prolylhydroxylase-Inhibitor Roxadustat verhindert dies. Er steigert die Produktion von Erythropoetin, was eine vermehrte Bildung von Erythrozyten zur Folge hat.

Der Vorteil gegenüber Erythropoetin, das seit 1989 als rekombinantes Protein zur Be­hand­lung der Anämie bei chronischen Nierenerkrankungen zugelassen ist, besteht darin, dass Roxadustat oral verfügbar und die Produktion einfacher und damit kostengünstiger ist.

Erythropoetin hat zudem den Nachteil, dass es die Prognose der Patienten verschlechtert, wenn der Hb-Wert zu weit ansteigt. Nach den ernüchternden Ergebnissen aus zwei Stu­dien (CHOIR und TREAT) werden bei den Patienten heute nur noch Hb-Werte im Bereich von 9 bis 11 g/dl angestrebt. Das ist weniger als der normale Hb-Wert von gesunden Männern (14-18 g/dl) und Frauen (12-16 g/dl).

Warum höhere Hb-Werte unter einer Erythropoetin-Behandlung die kardiovaskulären Ri­siken erhöhen, ist unklar. Ebenso wenig ist bekannt, ob Roxadustat diese Risiken vermei­det. Es ist davon auszugehen, dass die Arzneimittelagenturen nach einer Zulassung auf Endpunktstudien drängen werden, die diese Frage beantworten.

In China zugelassen

In China ist Roxadustat seit Dezember 2018 zugelassen. Den Ausschlag dürften die jetzt publizierten Ergebnisse aus zwei randomisierten Studien gegeben haben. In der größeren Studie wurde Roxadustat an 305 Dialyse-Patienten mit Epoetin alfa verglichen, mit dem alle Patienten zuvor behandelt worden waren. Primärer Endpunkt war der Anstieg des Hb-Werts in den Wochen 23 bis 27 am Ende der Studie.

Wie Chen Nan vom Ruijin Hospital in Shanghai und Mitarbeiter berichten, wurde unter der Behandlung mit Roxadustat ein numerisch größerer Anstieg um 0,7 g/dl erreicht als unter Epoetin alfa mit einem Anstieg um 0,5 g/dl. Die Differenz von 0,2 g/dl war zwar statistisch nicht signifikant (95-Prozent-Konfidenzintervall minus 0,02 bis 0,5), doch die Non-Inferiorität von Roxadustat konnte eindeutig belegt werden.

Bei näherer Betrachtung gibt es interessante Unterschiede in der Wirkung der beiden Substanzen. Es war bekannt, dass Epoetin alfa bei Patienten mit einem hohen C-reaktiven Protein (CRP), ein Zeichen für eine allgemeine Entzündungsreaktion, nicht so gut wirkt. Dies war auch in der Studie zu Roxadustat der Fall. Die Wirkung von Roxadustat wurde dagegen nicht vom CRP beeinflusst.

Die chinesischen Forscher vermuten, dass die schlechtere Wirkung von Epoetin alfa bei erhöhten CRP-Werten auf die vermehrte Aktivierung von Hepcidin zurückzuführen ist. Hepcidin ist der zentrale Regulator des Eisenstoffwechsels in der Leber. Hepcidin vermindert die Eisenresorption im Darm, was die fehlende Wirkung von Epoetin alfa bei erhöhten CRP-Werten plausibel erklärt. Denn bei einem Eisenmangel kommt es bekanntlich zu einer Anämie.

Tatsächlich sank unter Roxadustat (die zuvor unter Epoetin alfa gesteigerte) Produktion von Hepcidin. In der Folge stieg die Konzentration und die Sättigung von Transferrin sn. Der Eisenhaushalt verbesserte sich.

Ähnliche Phänomene wurden auch in der zweiten Studie beobachtet, an der 154 Patien­ten mit chronischer Nierenerkrankung teilnahmen, die allerdings (noch) nicht dialysiert wurden. In dieser Studie wurde Roxadustat mit Placebo verglichen (da noch keine Indika­tion für eine Erythropoetinbehandlung bestand).

Unter der achtwöchigen Behandlung mit Roxadustat kam es zu einer Zunahme des Hb-Werts um 1,9 g/dl, während sich der Rückgang in der Placebo-Gruppe um 0,4 g/dl fort­setz­te. Wie Chen und Mitarbeiter berichten, sank der Hepcidin-Spiegel, womit mehr Eisen für die Neuproduktion von Erythrozyten zur Verfügung stand.

Die Behandlung mit Roxadustat ist nicht ohne Nebenwirkungen. In beiden Studien kam es zu einem Rückgang des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride. Diese Effekte wurden auch in Studien zu anderen HIF-Prolylhydroxylase-Inhibitoren ge­fun­­den (die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden). Es wird vermutet, dass das von Roxadustat blockierte Enzym auch am Stoffwechsel von Lipiden beteiligt ist. Ob die Senkung der Lipidwerte günstige Auswirkungen für die Patienten haben, müssen Langzeitstudien zeigen.

Eine weitere bisher nicht erklärbare Nebenwirkung ist ein Anstieg der Kaliumwerte. Da eine Hyperkaliämie nicht ungefährlich ist, dürften die Arzneimittelbehörden diese Neben­wirkung im Auge behalten. Die Ergebnisse der beiden vorliegenden Studien werden nicht zur Zulassung von Roxadustat in den USA und Europa führen. Die Entscheidung dürfte von den Ergebnissen einer Reihe weiterer Phase 3-Studien abhängen, die der Hersteller inzwischen begonnen hat. © rme/aerzteblatt.de

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