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Medizin

CLL: Kombination ohne Zytostatikum verbessert Therapieergebnisse

Freitag, 2. August 2019

Typisch für die CLL ist die Vermehrung von B Lymphozyten im Blut. /Sebastian Kaulitzki adobe.stock.com

Palo Alto – Eine Kombination aus dem BTK-Inhibitor Ibrutinib und dem CD20-Antikörper Rituximab hat in einer randomisierten offenen Vergleichsstudie zur Erstbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bei Patienten unter 70 Jahren mittelfristig bessere Ergebnisse erzielt als eine bisherige Standardtherapie. Die jetzt im New England Journal of Medicine (2019; 381: 432-443) veröffentlichten Ergebnisse, die im Dezember bereits auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellt wurden, haben zu einer Veränderung der deutschen Leitlinien geführt.

Die Behandlung der CLL hat sich grundlegend verändert. In der Vergangenheit wurde versucht, die Tumorlast durch eine Chemotherapie zu senken. Diese Behandlung belastete die überwiegend älteren Patienten stark, da die Zytostatika nicht zwischen gesunden Zellen und Krebszellen unterscheiden können. Die Erkenntnis, dass die CLL aus B-Zellen besteht, hat zu zielgerichteten Therapieansätzen geführt. Zunächst wurde der CD20-Antikörper Rituximab in die Behandlung eingeführt, der die gezielte Vernichtung von B-Zellen einleitet. Inzwischen steht mit Ibrutinib, einem irreversiblen Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), die Teil der B-Zellrezeptor-Signalkaskade ist, ein weiteres Mittel zur Verfügung, dass gezielt gegen B-Zellen gerichtet ist.

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In der E1912-Studie des US-National Cancer Instituts erhielten 529 Patienten mit neu diagnostizierter CLL entweder sechs Zyklen Ibrutinib plus Rituximab, gefolgt von Ibrutinib bis zur erneuten Tumorprogression, oder sechs Zyklen einer herkömmlichen Chemotherapie, die die Zytostatika Fludarabin und Cyclophosphamid mit Rituximab kombinierte. Die Patienten waren im Mittel 56,7 Jahre alt (maximal 70), befanden sich in einem guten Allgemeinzustand (zwei Drittel mit ECOG 0) und hatten zuvor keine Behandlung erhalten. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.

Wie Tait Shanafelt von Stanford Medicine in Palo Alto und Mitarbeiter berichten, waren nach drei Jahren unter der Behandlung mit Ibrutinib plus Rituximab noch 89,4 Prozent der Patienten ohne Tumorprogression gegenüber 72,9 Prozent unter der konventionellen Chemo-Immuntherapie. Die Hazard Ratio von 0,35 auf eine Krankheitsprogression oder den Tod des Patienten war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,22 bis 0,56 hoch signifikant. Die Ergebnisse erfüllten das vor Studienbeginn festgelegte Kriterium einer Überlegenheit. Diese zeigte sich auch im sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens. In der Ibrutinib-Rituximab-Gruppe lebten nach drei Jahren noch 98,8 Prozent der Patienten gegenüber 91,5 Prozent in der Kontrollgruppe. Die Hazard Ratio betrug hier 0,17 (0,05 bis 0,54).

Die größten Vorteile erzielte die reine Immuntherapie mit Ibrutinib und Rituximab bei Patienten ohne Mutation der variablen Immunglobulinschwerketten-Region (IGHV). Das progressionsfreie 3-Jahres-Überleben wurde hier von 62,5 auf 90,7 Prozent (Hazard Ratio 0,26; 0,14 bis 0,50) gesteigert. Bei Patienten mit IGHV-Mutation war dagegen kein Vorteil erkannbar. Das progressionsfreie Überleben nach drei Jahren betrug hier unter der reinen Immuntherapie 87,7 Prozent und unter der Chemo-Immuntherapie 88,0 Prozent (Hazard Ratio 0,44; 0,14 bis 1,36).

Ein Nachteil der reinen Immuntherapie ist, dass sie seltener alle nachweisbaren Zellen beseitigt. Bei 78 Prozent der Patienten war nach zwölf Monaten noch eine Minimale Residuelle Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut nachweisbar gegenüber nur 58,9 Prozent unter der Chemo-Immuntherapie. Eine MRD ist Ausgangspunkt für spätere Rezidive. Diese sollen bei der reinen Immuntherapie durch die fortgesetzte Behandlung mit Ibrutinib verhindert werden, während die Chemo-Immuntherapie zeitlich begrenzt ist.

Die Chemo-Immuntherapie vermied weitgehend schwere Neutropenien (25,6 versus 44,9 Prozent mit Grad 3 oder 4) oder ein neutropenisches Fieber (10,5 versus 20,3 Prozent). Es kam allerdings häufiger zu arteriellen Hypertonien (18,8 versus 8,2 Prozent mit Grad 3 oder 4) und zum Vorhofflimmern (3,2 versus 1,2 Prozent). Von den vier Todesfällen in der Ibrutinib plus Rituximab-Gruppe war einer vermutlich auf eine Herzrhythmusstörung zurückzuführen. Für die Kardiotoxizität ist vor allem Ibrutinib verantwortlich. Da der BTK-Inhibitor dauerhaft gegeben wird, könnte die Zahl der Patienten mit kardialen Komplikationen noch zunehmen.

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) betrachtet Ibrutinib aufgrund der Ergebnisse der E1912-Studie als Option für körperlich fitte Patienten (im Alter unter 65 Jahren) mit normaler Nierenfunktion und Fehlen einer klinisch relevanten Komorbidität. Die frühere Chemo-Immuntherapie bleibe aber eine Option für Patienten, die keine Dauertherapie wünschen oder für Ibrutinib ungeeignet sind.

Für ältere Patienten ist Ibrutinib ebenfalls zu einer Option geworden. Die Dauertherapie mit Ibrutinib hatte sich jüngst in der Alliance-Studie gegenüber dem früheren Standard aus Bendmustin plus Rituximab durchgesetzt. © rme/aerzteblatt.de

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