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Medizin

Antisense-Oligonukleo­tide könnten bei Prionen-Erkrankungen wirksam sein

Dienstag, 6. August 2019

Prionen-Erkrankungen werden durch die fehlerhafte Faltung des Prion-Proteins (PrP, rechts) ausgelöst. Sie sammeln sich im Gehirn an. /picture alliance
Prionen-Erkrankungen werden durch die fehlerhafte Faltung des Prion-Proteins (PrP, rechts) ausgelöst. Sie sammeln sich im Gehirn an. /picture alliance

Hamilton/Montana – Die Bolus-Injektion von Antisense-Oligonukleotiden in die Liquorräume hat bei Mäusen die Entwicklung einer Prionen-Erkrankung verlangsamt. Auch bei bereits infizierten Tieren hat sich die Behandlung laut der Publikation in JCI Insight (2019; doi: 10.1172/jci.insight.131175) als effektiv erwiesen, was die Behandlung für Menschen mit Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) und anderen Prionen-Erkrankungen interessant machen könnte.

Prionen-Erkrankungen sind die Folge einer fehlerhaften dreidimensionalen Faltung von Proteinen. Auslöser können Mutationen sein, die die Neigung zur fehlerhaften Faltung erhöhen, oder durch infektiöse Prionen, die durch Verletzungen oder mit der Nahrung in den Körper gelangen. Der pathologische Prozess breitet sich im Gehirn aus, weil ein Protein die Faltung beim Kontakt auf andere Proteine überträgt. Es kommt zu einer Kettenreaktion, die bei einem Befall des Gehirns rasch tödlich verläuft, wie dies bei der CJK, der tödlichen familiären Schlaflosigkeit und dem Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom der Fall ist.

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Das Prion-Protein ist vermutlich entbehrlich

Die normale Funktion des Prion-Proteins (PrP) ist nicht bekannt. Knock-out-Experimente an Mäusen und Huftieren lassen vermuten, dass es entbehrlich ist. Behandlungen, die die Expression des Proteins verhindern, könnten demnach verträglich sein. Eine solche Behandlung wäre mit Antisense-Oligonukleotiden möglich, die sich in den Zellen an die Boten-RNA anlagern und die Umsetzung in ein Protein verhindern.

Ein Team um Byron Caughey von den Rocky Mountain Laboratories des National Institute of Allergy and Infectious Diseases in Hamilton/Montana hat das therapeutische Potenzial von Antisense-Oligonukleotiden (ASO) an Mäusen untersucht, die nach der Injektion von Prionen rasch an einer degenerativen Hirnerkrankung sterben.

Zunächst wurden etwa 500 verschiedene ASO synthetisiert, die sich an verschiedene Stellen der Boten-RNA anlagern. Die beiden ASO, die in Zellexperimenten die Expression von PrP am stärksten verminderten, wurden für die vorklinischen Studien ausgewählt.

Antisense-Oligonukleotide verlängern Überleben

Die ASO wurden den Tieren jeweils als Bolus in die Hirnventrikel injiziert. Zunächst wurden die Tiere behandelt, bevor sie mit Prionen exponiert wurden. Diese prophylaktische Behandlung, die alle 2 bis 3 Monate wiederholt wurde, verlängerte die Überlebenszeiten um 61 bis 98 %.

In einer weiteren Versuchsreihe erhielten die Tiere 120 Tage nach der Exposition mit den Prionen, kurz vor dem Einsetzen der klinischen Symptome, eine einzelne Injektion in die Liquorräume. Hier zeigte nur eine der beiden ASO eine Wirkung: Die Überlebenszeiten der Tiere stiegen um 55 % gegenüber unbehandelten Tieren.

Klinische Studien bei Alzheimer und ALS haben bereits begonnen

Die Forscher halten aufgrund der Ergebnisse klinische Versuche an Menschen mit Prionen-Erkrankungen für vertretbar. Bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer oder der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), die ebenfalls mit der vermehrten Ablagerung von Proteinen einhergehen, wurden bereits klinische Studien mit ASO begonnen. © rme/aerzteblatt.de

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